blog

Max Planck Institute of Biophysicsらのグループは、ACE2の糖鎖修飾がSARS-CoV-2のRBDとの結合に及ぼす影響を分子動力学を用いてシュミレーションしています。
https://www.pnas.org/content/118/19/e2100425118.long

構造的に見て、ACE2にある四つの糖鎖修飾位置（N53, N90, N103, and N322）がSARS-CoV-2のRBDと結合に関わる可能性があります。その内、N90とN322の糖鎖が最もRBDとの結合に関わっています。糖鎖の構造の違いももちろんRBDとの結合には影響し、アシアロ型とハイマンノース型がより強くRBDと相互作用するようです。N90においては、マンノースの方がアシアロよりもより強く相互作用し、N322においては、その逆であります。

N90とN322の糖鎖がRBDとの結合に及ぼす影響は異なっており、N90の糖鎖はACE2とRBDの結合を阻害する方向に作用し、N322の糖鎖は逆にACE2とRBDとの結合を強める方向に作用することが示されました。N322の糖鎖修飾を除くような変異がACE2に発生した場合には、ACE2とRBDの結合は非常に弱くなります。N322の糖鎖は主に、RBDのY369–K378, R408, N437, N439, V503領域と相互作用し、V503はN501Y変異の近傍に存在することから、ACE2とRBDの結合を強め、感染力アップに関係している可能性が指摘されました。

なお、ACE2の糖鎖修飾がSARS-CoV-2の結合に与える影響を実験的に調べた論文は幾つか存在し、既に下記を本ブログでも紹介しています。
シアル酸修飾とハイマンノース修飾がSARS-CoV-2の結合を抑える方向に働くのは、実験的にも示されていますね。

ガングリオシドGM1bおよびそのアシアロフォームのasialo-GM1に糖鎖結合特性を持つセヴィル（SeviL）というレクチンがあります。
https://www.nature.com/articles/s41598-020-78926-7

このレクチンは、ムラサキインコガイから抽出されます。
下記がその集団です。
貝一匹にレクチン「セヴィル」の含まれる量は0.004mg、この辺りのインコガイの数から推測すると、10メートル平方にレクチン100gが存在している計算になる。

少し、曇ってましたが、風の強い一日でした。

University of Glasgow, UKらのグループは、関節リューマチにおける滑膜線維芽細胞（Synovial fibroblasts：SFs）のα2-6シアル酸修飾の変化と関節の炎症について、踏み込んだ研究をしています。
https://www.nature.com/articles/s41467-021-22365-z

関節リューマチを発症すると、IgGの糖鎖修飾がアガラクト型に変化する、TNFαが増加するというような事象は良く知られています。
著者らは、滑膜繊維芽細胞の糖鎖修飾の変化をレクチンとMSを用いて詳細に評価しており、N型糖鎖、O型糖鎖ともにシアル酸修飾が減少することを示しています。シアル酸の減少は、α2-3Siaではなく、α2-6Siaで顕著に発生していました。更に、α2-6Siaの減少の度合いは、病態の進行度とも相関していました。このα2-6Siaの減少は、TNFαによって直接的に誘起されており、他のサイトカイン（IL-1, IL-17ら）は関与していないことも示されました。

興味深いのは、α2-6Siaの減少が滑膜繊維芽細胞の活性化に主体的に関わっているのか？進行する炎症の間接的な結果なのか？という疑問であります。著者らは、α-6SiaをsiRNAを用いてサイレンシングさせると、IL-6やCcL2の産生が増加することを示しました。これは治療方針にも関わるとても意義深いことであると考えられます。

下図において、CIAとは、Collagen-induced arthritisのこと。

HIVの感染の一般論は、CD4⁺ T細胞に侵入する場合に、二つの受容体が関係しており、まずHIVのエンベロープにあるgp120という糖タンパク質がCD4という第一の受容体と結合し、次にCCR5あるいはCXCR4という第2の受容体と結合することで、HIVとT細胞が融合し感染が起こるとされています。University of Sydneyらのグループは、このHIV感染において、ヒトの肛門組織におけるHIV感染のターゲットとなる主要な細胞の特徴は何か？について報告しています。
https://www.nature.com/articles/s41467-021-22375-x

ひとつはCD14⁺CD1c⁺ 単球由来樹状細胞（CD14⁺CD1c⁺MDDC）であり、もうひとつはLangerinを発現する樹状細胞2（Langerin⁺ cDC2）であります。Langerinは、真皮や粘膜に分布する未熟樹状細胞（DC）のサブセットであるランゲルハンス細胞（LC）に選択的に発現するとされ、糖鎖結合の特異性としては、マンノースを含むマンナンなどの糖鎖と、6位が硫酸化されたガラクトースの両方を認識するとされています。更には、CD14⁺ MDDCのSiglec-1（シアル酸認識レクチン）の発現がHIVの感染と相関していることも示されました。このようにして、これら細胞に捕獲されたHIVがCD4⁺ T細胞にトランスファーされて行くという訳です。

HIV感染を糖鎖とレクチンの観点から見ると、宿主細胞のC-Type Lectin（Langerin）およびSiglec-1らと、HIV gp120糖タンパク質の関係が非常に重要に思われます。

University of Liverpoolのグループは、MARS-CoV-2, SARS-CoV, SARS-CoV-2の起源を探るため、ランダムフォレスト法（機械学習）を用いて解析した結果を報告しています。
https://journals.plos.org/plospathogens/article?id=10.1371/journal.ppat.1009149

鳥、ラクダ、肉食獣（ハクビシンら）、ヒト、げっ歯類、豚、ココウモリ（yangochiroptera, yinpterochiroptera）を起源として積み上げ棒グラフ表示したものが下図です。MARS-CoVはラクダ起源、SARS-CoVはハクビシンらの肉食獣起源であることが高い確率で示されています。SARS-CoV-2については、その究極の起源としてはココウモリが疑われる結果となっていますが、MARS-CoVやSARS-CoVと比較すれば、明らかに中間宿主が不明な状態です。

Rowan University, Stratford, USAらのグループは、イヌエンジュレクチン（MAL, MAA, MASLらが呼称）がSARS-CoV-2の感染抑制に有効であるかも知れないと述べています。
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8019238/

口腔扁平上皮細胞をモデル細胞として、イヌエンジュレクチン（MAL）がACE2, ADAM17, Furin, 糖転移酵素（GalNAc-T, ST6GalNAc-1, and ST6GalNAc-2）の発現に与える影響をトランスクリプトーム解析にて調べました。
興味深いことに、これらがMALのdoseに依存した形で減少することが示されました。例えば、1925nMのMALの添加にて、ACE2のmRNA発現は60％低下、ADAM17は40％低下、ST6GalNAc-1も60％低下しています。これらの結果として、炎症性サイトカインの発現を誘起するシグナル源が減少し、サイトカインストームの抑制にもつながります。

なお、MALは、α2-3Siaに糖鎖結合特異性を持つことが知られています。