アーカイブ: 2022年6月19日

Department of Chemistry, University of Alberta, Edmonton, Alberta, Canadaらのグループは、COVID-19の重症化でα2-6Siaの発現が昂進すると報告しています.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35702159/

インフルエンザでは、重症化すると、ハイマンノースと自然免疫レクチンであるMBL2の発現が昂進することが分かっています。また、SARS-CoV-2においては、抗体の糖鎖修飾の変化が重症度のマーカーとなりうるという研究例があります。SARS-CoV-2のスパイクタンパク質に対する抗体の糖鎖修飾が重症患者で変化し、フコシル化とシアル化が低下し、抗体の持つエフェクター機能に潜在的な影響を及ぼします。SARS-CoV-2に対するこのような研究では、単一のタンパク質タイプ（IgG）に焦点が当てられており、今日まで、SARS-CoV-2感染に対する血漿中の糖タンパク質に関する網羅的な研究は行われておらず、感染組織における糖鎖修飾の変化に対する分析もありませんでした。

本研究では、COVID-19患者から得られた血漿および剖検サンプルの糖鎖修飾変化を、レクチンマイクロアレイ使用してハイスループット分析しています。この結果、血漿α2,6-シアル化が重症度のマーカーである可能性があることが明らかになりました。このα2,6-シアル化修飾は、IgGを含む血中タンパク質の半減期を延長することが知られています。血漿中では、重度のCOVID-19患者のα2,6-シアル化を受けた補体C5およびC9の割合が有意に昂進していました。これと一致して、COVID-19剖検サンプルにおいても、補体C5およびC9の染色が強くなることが観察されました。

しかし、補体タンパク質のシアル化の機能的重要性は実は良く分かっていません。糖鎖修飾は、血清半減期とタンパク質分解切断に対する耐性の両方を制御する役割を果たし、このカスケードにとって特に重要です。 α2,6-シアル化は半減期を延長し、カスケードからの細胞性損傷を長期化させる可能性があります。もちろん、まだ発見されていない補体生物学に対するα2,6-シアル化の他の効果もあるかも知れません。 α2,6-シアル化および他の糖鎖修飾が補体に及ぼす機能的影響を研究する必要があります。

Nutrition and Clinical Services Division, International Centre for Diarrhoeal Disease Research, Bangladesh, Mohakhali, Dhaka, Bangladeshらのグループは、母親の母乳に含まれるシアル酸修飾を受けたヒトミルクオリゴ糖（HMO）の相対量が多いと、幼児の栄養状態に悪影響を与える可能性があると報告しています。
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9177541/

ヒトミルクオリゴ糖は乳児が消化できず、そのまま大腸に到達します。ヒトミルクオリゴ糖は、ビフィズス菌や一部のラクトバチルス菌など、腸内細菌叢の幾つかの有益な細菌グループの発達をサポートし、乳児の腸内での善玉菌の定着、成長、および最終的なコロニー形成の為の代謝産物を提供することによってプレバイオティクスの役割を果たします。ヒトミルクオリゴ糖は、健康な腸内細菌叢を助けることに加えて、脳の発達、有害な病原菌のおとりとしての役割、病気や感染の回避など、乳児に多くのメリットをもたらします。

ヒトミルクオリゴ糖は、分泌型と非分泌型の母親で異なります。これにより、ヒトミルクオリゴ糖のフコシル化は、ルイスと分泌型の血液型を制御する遺伝子産物の結果です。

この研究では、合計45のヒトミルクオリゴ糖が対象とされ、その内26は重度の急性栄養失調（SAM）乳児の母親からのもので、19は栄養失調でない乳児の母親からのものでした。急性栄養失調乳児の母親のうち、14人が分泌者で、12人が非分泌者でした。

シアル酸修飾を受けたヒトミルクオリゴ糖は、年齢および性別調整モデル（AOR = 2.00、90％CI 1.30、3.06）、年齢、性別、分泌状態調整モデル（AOR = 1.96、90％CI 1.29、2.98）、および年齢と性別を調整したモデルを使用した場合の非分泌型母親の間でも（AOR = 2.86、90％CI 1.07、7.62）、重度の急性栄養失調を発症するリスクが高いことがわかりました。これらの異なる４つの統計モデルはすべて、幼児のシアル酸修飾を受けたヒトミルクオリゴ糖と重度の急性栄養失調とが統計的に有意な相関関係を持つことを示しています。フコース修飾を受けたヒトミルクオリゴ糖は、重度の急性栄養失調を引き起こす可能性は低く、これらの間に有意な関連性は認められませんでした。

model 1: 調整済みオッズ比（aOR）（90％CI）は、年齢と性別で調整
model 2: 調整済みオッズ比（aOR）（90％CI）は、年齢、性別、および分泌型のステータスに合わせて調整
model 3: 分泌型の母親のみ、調整されたオッズ比（aOR）（90％CI）は年齢と性別のために調整
model 4: 非分泌型の母親のみ、調整されたオッズ比（aOR）（90％CI）は年齢と性別のために調整

Laboratory of Oncolytic Virus Immuno-Therapeutics, German Cancer Research Centre, Im Neuenheimer Feld 242, 69120 Heidelberg, Germanyらのグループは、腫瘍溶解性H-1パルボウイルスの感染過程において、Galectin-1が重要な役割を果たしていると報告しています。
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9146882/

腫瘍溶解性ウイルスは、正常組織を温存しながら、癌細胞に選択的に感染して破壊します。それらはまた、強力な抗腫瘍免疫応答を刺激し、腫瘍血管系を破壊する可能性もあります。現在、40種類以上の腫瘍溶解性ウイルスが、さまざまな癌の治療法として臨床試験で評価されています。その中のひとつには、プロトパルボウイルス属のパルボウイルス科のメンバーであるH-1ラットプロトパルボウイルス（H-1PV）があります。

H-1PVは、ダイナミンが関与し、エンドサイトーシス小胞で低pHを必要とするクラスリンを介したエンドサイトーシスを介して癌細胞に侵入することがわかりました。ラミニン、特にラミニンγ1鎖を含むものは、H-1PV感染における細胞表面での付着因子として作用することも分かりました。特に、ラミニンのシアル酸修飾は、ウイルスが細胞表面に付着するための優れた接着サイトとなり、Galectin-1は、クラスリンでコーティングされたピットへのウイルス粒子の効率的な内在化を促進することが示されました。
これらの因子が関与した後、H-1PVはクラスリンを介したエンドサイトーシスを介して効果的に細胞に侵入します。

Department of Medicine, Icahn Genomics Institute, Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York, NY, USAらのグループは、ヒトの腸内共生微生物叢における細菌レクチンの解明機能と多様性について報告しています。
https://www.nature.com/articles/s41467-022-29949-3

複数の患者の便サンプルの共生腸内細菌から見つかったひとつの共生細菌エフェクター遺伝子（Cbeg）ファミリーは、レクチンをコードすると予測されるまだ良く解明されていない遺伝子（Cbeg4やCbeg5など）で構成されています。

Cbeg4とCbeg5の予測ドメイン分析により、両方の遺伝子が分泌シグナルペプチド、フィブロネクチン3型ドメイン（Fn; IPR003961）および糖鎖結合モジュールドメイン（CBM、CBM6-CBM35-CBM36_like_2、IPR033803）を含むタンパク質をコードしていることが明らかになりました。 Uniprotデータベースで見つかったCBM6-CBM35-CBM36_like_2 糖鎖結合ドメインを含むと予測される865個のタンパク質のうち、108個の異なるドメインアーキテクチャと2つの機能的に特徴付けられたタンパク質が特定されました。 CBM6-CBM35-CBM36_like_2ドメインを持つふたつの機能的に特徴付けられたタンパク質は酵素であり、レクチンではありませんでした。 ひとつはバチルス菌から分離されたキサンタンリアーゼであり、もうひとつは、キイロタマホコリカビから分離されたゴルジ輸送酵素（ゴルベシン）でした。 SWISS-MODELによるCbeg4およびCbeg5タンパク質配列の分析は、Cbeg4およびCbeg5が単量体タンパク質として存在することを示唆しています。 Cbeg4およびCbeg5のドメインアーキテクチャは、共生バクテロイデス種に固有であり、機能的に特徴付けられた既知のレクチンとは異なっています。

この未知のレクチンが結合する糖鎖は、共通のGalβ1–3GlcNacβ1–2Manα1–3Manモチーフを共有しているようです。 Glyconnectデータベースでは、このN-型糖鎖の下部構造は、末梢血単核細胞（PBMC）から生成されたデータセットで最も頻繁に見られます。これらのことから、Cbeg4およびCbeg5は、白血球関連のN-型糖鎖構造に結合するレクチンであるように見えます。

実際、CD14⁺単球、CD16⁺単球、およびcDC2樹状細胞の場合、Cbeg5はIL-1β、IL-6、IL-8、IL-10、およびTNFαをドーズ依存的に増加させました。 Cbeg5は、CD1c-CD14-CD16-CD11c⁺骨髄細胞（mCD11c）のサイトカイン産生にも影響を及ぼしました。これらの4つの細胞集団（CD14⁺単球、CD16⁺単球、cDC2樹状細胞、およびmCD11c細胞）におけるサイトカインの誘導は、PBSコントロールと比較して100倍を超える割合で顕著な増加を示しています。今日まで、ヒトの共生細菌叢におけるレクチンの役割というのは、接着としての機能、または細菌の代謝機能における糖鎖への結合とその輸送に焦点を合わせてきました。上記のPBMCとの相互作用で例証されたCbeg5の機能分析は、ヒトの共生細菌叢におけるレクチン機能の多様性が粘膜免疫系の調節にまで及ぶ可能性があることを示唆しています。

ヒトの共生細菌叢によってコードされるレクチンは、明らかに生物学的に関連性があり、機能的にも多様でもありますが、まだほとんど研究されていない対象です。これらのレクチンの体系的な調査は、ヒトの共生細菌叢が健康と病気にどのように寄与するかについての私たちの理解を向上させることに繋がると考えられます。

Environmental Molecular Sciences Laboratory, Earth and Biological Sciences Directorate, Pacific Northwest National Laboratory, Richland, WA, USAらのグループは、大豆の根粒組織におけるN-型糖鎖修飾を受けた糖タンパク質の根粒組織内空間マッピングの評価結果について報告しています。
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9150855/

糖鎖は根粒形成プロセスと植物と微生物の共生関係における重要なメディエーターですが、タンパク質のN-型糖鎖修飾が窒素固定によって影響を受けるかどうかについての研究例はありません。本研究では、野生型根粒菌に感染した大豆の根粒と、大気中の窒素を効率的に固定できないnifH変異根粒菌に感染した大豆の根粒内におけるN-型糖鎖の分布と存在量プロファイルを比較しています。 nifH変異体は、根に同様に感染して根粒を形成はしますが、窒素を固定することはできません。

N-型糖鎖の大部分はnifH変異体の根粒で全体的に高い存在量を示し、幾つかのN-型糖鎖はWTとnifH-根粒の間で有意差を示さず、WTで多いというN-型糖鎖は存在しませんでした。 特に、Lewis^a-エピトープを含むすべてのN-型糖鎖は、nifH変異体の根粒組織で有意に高い存在量を示しました。対照的に、短鎖のN-型糖鎖のレベルは、2種の根粒組織間で差異はありませんでした。

プロテオミクスの解析結果より、9種の糖タンパク質がLewis^aの潜在的に主要なキャリアとして特定されました。
同定された9種のタンパク質は次のとおりです。フィコシアニンドメイン含有タンパク質（I1LWP0）、アミドヒドロ-relドメイン含有タンパク質（I1L921）、形成性タンパク質（I1JL51）、ペルオキシダーゼ（I1MP39）、ゲルミン様タンパク質（C7S8D5）、オキシドレダクターゼ活性を持つ未知の銅イオン結合タンパク質（I1MUX7）、マンノシルオリゴ糖グルコシダーゼ活性を持つ未知の酵素（I1K3K7）、および分子機能が不明な2つの未知のタンパク質（I1K380およびC5HU39）。

これらの特定のN-型糖鎖を含む糖タンパク質は、根粒細菌感染時の効率的な生物学的窒素固定またはその下流のシグナルパスに介在している可能性があります。実際、これらの9種の糖タンパク質はすべて、生物学的窒素固定または根の発達に関連する既知または予測された機能を持っており、それらのLewis^a型糖鎖修飾がそれらの機能に関与している可能性があります。