月: 2021年1月

新型コロナウイルス（COVID-19）では、リンパ球減少症が発生します。しかし、そのリンパ球のサブセットについて詳細に病態との相関関係を調べると面白い事実が浮かび上がってきます。
University of Massachusetts Medical Schoolらのグループは、自然リンパ球に着目し、COVID-19の重症度との興味深い相関関係を報告しています。
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7814851/

自然リンパ球とは、抗原受容体を持たないリンパ球を指し、獲得免疫が立ち上がるまでの期間の免疫において、主要な生体防御機構となります。細胞障害性を持つNK細胞も自然リンパ球に分類されます。即ち、自然リンパ球は、サイトカイン産生を主体とするものと、細胞障害性を持つものに二分されると言えます。本論文においては、自然リンパ球（ILC: Innate Lymphoid Cell）は、NK細胞を除外した細胞集団として定義されています。

COVID-19の患者においては、健常者に比べて、ILCが1.78倍 (95%CI: 2.34–1.36) 、CD16+ NK細胞が2.31倍（95%CI: 3.1–1.71）減少しています。
興味深いことに、入院率と相関しているのは、CD16+ NK細胞でも、CD4+ T細胞でも、CD8+ T細胞でもなく、ILCであることが示され、ILCの二桁増加で入院率のodds比は、0.413 (95%CI: 0.197–0.724）となりました。また、ILCが増えるにしたがって、入院率のodds比が減少し、入院期間も短くなり、炎症性マーカーであるCRPが減少することが示されました。

本知見は、新規治療法に結び付きそうな予感がします。

Medical University of South Carolinaらのグループは、膵管腺癌の糖鎖マーカーについての研究成果を報告しています。
https://www.mcponline.org/article/S1535-9476(20)35126-4/fulltext

膵管腺癌の糖鎖マーカーを詳細に検討する為に、MS(MALDI-FTICR, MALDI-QTOF),　抗体免疫染色(CA19-9, TRA-1-60), レクチン染色(PHA-E, GSL-II)を駆使しています。

結果を要約すると、膵管腺癌では、正常組織と比較して、α2-3 Sia, poly-LacNAc, branching, bisecting GlcNAc, core fucose, terminal GalNAcの構造が増加しているとのことです。Siaについては、間質ではα2-3Siaがメインであり、腺癌部ではα2-6Siaが若干多めです。

IgA腎症は、尿のろ過装置である糸球体に免疫グロブリンの一つであるIgAが沈着する慢性腎臓病の代表的な難病疾患です。沈着するIgAにはそのO型糖鎖修飾に異常が発生していることも知られています。
Central South University, Changsha, Chinaらのグループは、IgA腎症で見られる糖鎖異常のIgAが扁桃腺単核細胞由来のmicroRNA（miR-630）によって制御されている可能性を示しています。
https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2020.563699/full

IgA腎症発症のメカニズムについては、扁桃腺由来のmiR-630が過剰に産生され、Toll様受容体4 (TLR4)が遺伝子ターゲットとなることで、NF-κBのシグナルパスを通してIgA産生と糖鎖修飾の異常を及ぼすのではないかと推論しています。

創価大学らのグループは、ESCからエピブラスト様細胞（EpiLCs）への変化に伴う糖鎖修飾の変化と、その背景にあるPolycomb群タンパク質について報告しています。
https://www.nature.com/articles/s41598-020-79666-4

ESCからEpiLCsへの変化に伴い、次のような糖鎖修飾の変化が起こります。

1. N型糖鎖に関しては、両者に共通してHigh Mannose構造がメインであるが、EpiLCsでは、Fucose修飾、bisecting、Sia修飾が増加、Siaについては、α2-6がメインとなり、typeI LacNAc (Galβ1-3GlcNAc)にα1-2Fucが修飾されたSSEA-5が高発現する。
2. O型糖鎖に関しては、両者に共通してTn抗原とO-GlcNAcがメインであるが、EpiLCsでは、総体的にO型糖鎖の発現が昂進しており、長鎖のムチン型O型糖鎖も増加する。
3. Glycosaminoglycans (GAG)については、EpiLCsで総体的にGAGが昂進し、特にHeparan sulfate (HS), chondroitin sulfate (CS) and dermatan sulfate (DS)が増加する。
4. 糖脂質については、EpiLCsでglobo (Gb)からganglio (Gg)への構造変化が起こる。

これらの糖鎖修飾構造の背景には、クロマチンタンパク質であるPolycomb群タンパク質2（PRC2）が制御因子として関係していることが示されました。ESCの糖鎖修飾にかかわる多様な糖転移酵素の遺伝子群がPRC2の制御下にあります。

Quilmes National University, Bernal, Buenos Aires Province, Argentina らのグループは、グリオーマ（神経膠腫）における特徴的な糖鎖マーカーについて報告しています。
https://www.oncotarget.com/article/27850/text/

重度のグリオーマにおいては、N型糖鎖の末端シアル酸修飾の昂進と多分岐N型糖鎖の昂進が特徴です。シアル酸修飾は、α2-3が主となり、末端のフコース修飾を伴う形で、末端修飾構造はSLex型になっています。これを裏付けるように、糖転移酵素（α1,3-fucosyltransferases (FuT3-7 and 9-11) , α2,3-sialyltransferases (ST3Gal3/4/6))も高発現しています。下図で、LN299, T98Gが重度のグリオーマであり、その他は軽度のそれです。

腫瘍細胞表面の糖鎖プロファイルの変化は、新規糖鎖マーカーや糖鎖をターゲットとした治療薬開発の基礎となる、と締めくくっています。