月: 2021年8月

Emergency Department, San Carlos Clinical Hospital, Complutense University, Madrid, Spainらのグループは、COVID-19発症者とCOVID-19非発症者におけるギランバレー症候群の発症率の差異について報告してます。
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ana.25987

COVID-19発症者10万人当たりのギランバレー症候群の発症率は9.44（95% CI = 7.30–12.0）、COVID-19非発症者の場合は、10万人当たり0.69（95% CI = 0.56–0.84）となりました。オッズ比で表現すると、COVID-19発症者の場合、COVID-19非発症者に対するオッズ比は 13.5（95% CI = 9.88–18.4）ということになります。

ギランバレー症候群は末梢神経における自己免疫疾患であり、通常、ウイルスや病原菌の感染が引き金になります。
ギランバレー症候群の発症メカニズムは、次のようであると考えられています。
ウイルスや病原菌表面の糖脂質様抗原をターゲットとする抗体が産生され、それが神経軸索上のGM1に交差反応的に結合することによって捕体系路が活性化され、メンブレンアタック複合体が末梢神経システムにダメージを与える。

上図は、右記より引用 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8196284/

ブログ管理人は、SARS-CoV-2 Spike上のどの糖鎖構造がGM1に交差反応的な抗体を誘起しているのかについては定かではありませんが、恐らくGM1にも存在する Galβ1-3GalNAc 構造がその他糖鎖構造に比べてもっともらしいと感じます。

Univ. Grenoble Alpes, Franceらのグループは、真菌であるスケドスポリウム・アピオスペルムムが持つレクチン、Scedosporium apiospermum Lectin 1 (SapL1)、の糖鎖結合特異性について報告しています。.
https://www.nature.com/articles/s41598-021-95008-4

スケドスポリウム・アピオスペルムムは、ヒトの肺感染症を引き起こす日和見真菌病原菌であり、土壌に広く分布しています。宿主と病原菌の相互作用は、しばしばレクチンが関係しており、結合を阻害するための糖鎖様分子の開発のための治療ターゲットとなっています。著者らのこの報告は、このSapL1と名付けられたレクチンの糖鎖結合特異性らについて初めてのものと思われます。

肺上皮細胞表面へのSapL1の結合リガンドを同定するために、585種類の糖鎖を固定化したCFGの糖鎖アレイVer5.4が使われました。SapL1をFITCにてラベリングし、ふたつの濃度（5 と 50 μg/mL）でアプライしました。SapL1 は、フコシル化された糖鎖を認識するようであり、フコースの修飾配位にはそれほど大きく影響されません。α1,2 および α1,3/4 配位のフコースで高いアフィニティーを示し、core fucose（α1,6 配位）ではアフィニティーが下がっていました。最も弱いアフィニティーを示すのは、多分岐のフコシル化糖鎖です。

血液型に関係する糖鎖に関して、SapL1 は、H-抗原（Fucα1-2Galβ1-4GlcNAcβ）に強く結合し、Lewis a（Galβ1-3(Fucα1-4)GlcNAcβ）そして Lewis X（Galβ1-4(Fucα1-3)GlcNAcβ）の順になりました。しかしながら、認識された分岐型糖鎖にはcore fucoseが含まれていました。ふたつのフコースユニットを含む構造、例えばLewis b や フコシル化ポリラクトサミン、は良く認識されました。B抗原やA抗原におけるα-Galやα-GalNAcの付加は、Fucα1-2 の認識に影響を与えていません。

Harvard Medical School, USAらのグループは、COVID-19の患者では、血中の単球の10%、肺のマクロファージの8%がSARS-CoV-2に感染しており、Fc受容体を介して抗体・ウイルス結合体が取り込まれることによって誘起される炎症性細胞死（パイロトーシス）がCOVID-19にとって諸刃の剣になっていると述べています。
https://www.researchsquare.com/article/rs-153628/v1

SARS-CoV-2がどのようにして炎症を引き起こすのかについて、未だにその全容が完全に理解されておりません。

単球とマクロファージは、それぞれ、血中および組織における、免疫の最前線にいる免疫細胞であります。これら免疫細胞は、ウイルスの侵入を感知すると、インフラマソームを形成し、caspase-1やガスダーミンD (GSDMD) を活性化し、炎症性細胞死を誘起するとともに、炎症性サイトカインを放出します。

単球は、一般的にACE2は発現していないとされ、実際、健常者（HD）の単球も、SARS-CoV-2によって活性化された単球においても、ACE2の発現はフローサイトメータでもqRT-PCRでも確認されませんでした。単球には２種のFcg受容体が存在します、一つはCD32（FcgRII、ほとんどの血中単球に存在）であり、もう一つはCD16（FcgRIII、COVID-19の患者で発現）であります。これらの受容体は、抗体・ウイルス結合体を認識し、抗体依存性貪食作用（ADP）によってウイルスを取り込みます。パイロトーシスや他の細胞壊死の病理的な特徴としては、LDHのような巨大分子の放出があります。実際、LDHの上昇は、重度のCOVID-19と優れた相関を示し、血中のGSDMD、IL-1RA、IL-18も重度のCOVID-19で顕著に増加、GSDMD eOTLsは、COVID-19の急性呼吸器不全と最も顕著に相関していました。

ウイルスを取り込んだ後、SARS-CoV-2は単球内で増殖しており、実際、dsRNAの検出などによりそのことは確認されました。しかしながら、感染は中断され、感染された細胞は、NLRP3、AIM2 inflammasome、caspase-1 、GSDMDらの活性化を介して炎症性細胞死を遂げます。更に、COVID-19で病死した患者の肺の検死から得られた肺胞マクロファージは、同じようなインフラマソーム活性化を示していました。これらのことを総合すると、抗体を介したSARS-CoV-2の単球やマクロファージの感染が、炎症性細胞死を引き起こし、それによってウイルスの増殖は止まるのですが、同時に炎症性サイトカインを放出し、COVID-19の重症化につながっていると考えられます。

Gazi University Hospital, Medical Faculty, Besevler, Ankara, Turkeyらのグループは、COVID-19における呼吸器感染からリリースされるHMGB1が三叉神経を刺激し、COVID-19の頭痛を招く原因になっているようだと、おそらく初めての報告です。
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8358545/

COVID-19で頭痛に苦しんでいる患者では、HMGB1、NLRP3、ACE2、そしてIL-6の血中レベルが頭痛の無い患者よりも顕著に高くなっており、CGRPとIL-10は逆に低くなっていることが分かりました。

考察の結果、HMGB1が侵害受容的な特性を持つ炎症性分子となっており、SARS-CoV-2感染による炎症性反応の中でも中心的な存在となり、これが三叉神経に激しい信号を誘起し、頭痛を招く原因になっているとしました。細胞外のHMGB1 は、活性化されたマクロファージ、単球、NK細胞、樹状細胞からSARS-CoV-2のような病原菌・ウイルスの侵入に反応して分泌されます。ニューロン、アストロサイト、ミクログリア、そして上皮細胞らもサイトカインやインターフェロンの刺激を受けて、能動的にHMGB1を分泌することが出来ます。更には、急性呼吸器不全で受けた細胞傷害やネクローシスで死亡した多数の細胞からもHMGB1が放出され、血中のHMGB1濃度の上昇に輪を掛けます。

Universidade Federal do Paraná, Curitiba, Paraná, Brazilらのグループは、トウモロコシの根のレクチン（MRL）が、ベータプロテオバクテリア（Herbaspirillum seropedicae）のリポ多糖（LPS）のO-GalNAcを認識することで共生が開始されるようだと報告しています。
https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0077001

リポ多糖（LPS）は、非常に複雑な巨大分子であり、グラム陰性細菌の細胞膜の外側に単分子層として排他的に存在します。この複合糖質は、３つの領域からなり、細胞膜の外側に分子をアンカーするLipid A、コアとなるオリゴ糖、そしてO-型糖鎖です。Herbaspirillum seropedicae（野生型）株のLPSは、様々なO-型糖鎖修飾を含むlipid Aを持ち、その変異体株LPSEB（waaL）は、O-型糖鎖修飾を持たないLipid Aのコアしか持っていません。ここで、H. seropedicae というベータプロテオバクテリアは、植物成長促進に関わるバクテリアであり、トウモロコシ、小麦、米、サトウキビといった主要な穀物の成長促進には欠かせないものとして認識されています。

H. seropedicaeの野生型と変異株 waaL は、両方ともドーズ（根圏への接種量）に依存した形で、トウモロコシの根表面へのコロニー形成を示しました（下図のA参照)。しかしながら、変異株 waaLの根のコロニーは明らかに野生型のそれよりも少なく、野生型と変異株を共接種した場合には、野生型がコロニーをほとんど支配し、変異株は追いやられてしまいました（下図のB参照）。

下図において、Aはトウモロコシの根圏に各々のバクテリアを独立に接種した場合を示し、Bは両方の株を1:1で接種した場合を示します。 なお、H. seropedicae 野生型は黒色で、変異株 waaLは灰色で示されています。

これらのことから、H. seropedicaeが根に接着しコロニーを形成する場合の第一ステップが、MRLレクチンとLPSのO-型糖鎖の相互作用であり、根の内部組織に侵入する為の根の表面におけるコロニー形成を他のバクテリアを押し退けて勝ち取る際の要になっていることが分かります。