月: 2021年11月

Department of Biomedical Engineering, Pratt School of Engineering, Duke University, Durham, NC, USAらのグループは、ヒトのiPS細胞から分化誘導した糸球体上皮細胞へのSARS-CoV-2の感染には、ACE2 以外に BSG/CD147 が関わっていると報告しています。
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34816259/

ヒトのiPS細胞から分化誘導した糸球体上皮細胞には、SARS-CoV-2の結合やウイルスの細胞膜融合などに関わると思われる受容体やタンパク質が発現しています（例えば、ACE2、BSG/CD147、TMPRSS2、CTSL、CD33、DC-SIGN/CD209、SIGLEC9、SIGLEC10、ACTR3、CLEC10A 等です）。 Transmembrane Serine Protease 2 (TMPRSS2)、cathepsin L (CTSL) といった酵素は、ウイルスの細胞膜融合や受容体ウイルス複合体の取り込みに関係していることは良く知られています。興味深いことに、ヒトのiPS細胞から分化誘導した糸球体上皮細胞の場合には、Calu-3細胞に比べると、ACE2やTMPRSS2の発現が弱く、逆に、BSG/CD147やCTSLの発現が高くなっていることが分かります（下図参照）。

それにもかかわらず、ヒトiPS由来の糸球体上皮細胞は、MOI=0.01～1というウイルス数の少なさで、SARS-CoV-2が感染し、しかも、驚くべきことに、Calu-3細胞やCaco-2細胞よりも、ヒトiPS由来糸球体上皮細胞の方が顕著に多くのウイルスが感染していました（p-value < 0.0001）。ACE2抗体やBSG/CD147抗体で前処理を行うと（0.1 µg/ml）、顕著にウイルス感染が減少し（p-value < 0.0001）、ヒトiPS由来糸球体上皮細胞へのSARS-CoV-2感染には、ACE2とBSG/CD147の両方が関わっていることが示されました。

Research Center for Eco-Environmental Sciences, Chinese Academy of Sciences, Beijing, Chinaらのグループは、植物はテトラブロモビスフェノールA（Tetrabromobisphenol A (TBBPA)）を糖鎖修飾によって無毒化するが、根圏細菌がそれを再び脱糖鎖修飾すると述べています。
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8603600/

TBBPA は、最も一般的に使用されている消火剤であり、非常に優れた性能と安さが売りであり、益々使用量が増加しています。
植物は、そのTBBAを水、土壌、空気中から吸収し、それら有機汚染物質を変換することが出来ます。植物における有機化合物の生体内変換は、環境修復の緑の肝臓の概念に従って、フェーズⅠ、Ⅱ、Ⅲとカテゴライズすることが出来ます。活性な水酸基を含むフェノール化合物においては、糖鎖修飾が重要であり、フェーズⅡ反応に分類されています。

糖鎖修飾を受けた代謝物質は、一般的に水溶性であり、容易に根から外界へと放出されます。糖鎖修飾を受けた代謝物質は、細胞壁にトラップされたり、細胞内の液胞内に閉じ込められたりもします。このようにして、汚染物質が植物内に蓄積および植物内で移行するのを防ぐことができ、植物に対する汚染物質の毒性作用を減らすことができます。

本研究においては、カボチャの苗において、TBBPAが糖鎖修飾を受け、根から水溶液として排出されることによって、植物内における蓄積が効果的に減少することが示されました。 しかしながら、根圏細菌がその糖鎖修飾された代謝物を脱糖鎖修飾することが示され、植物の根と根圏細菌の共生において、非常に複雑な取り込みと生体内変換のプロセスが存在することが分かりました。ここで見られる脱糖鎖修飾によって作られたTBBPAは、再び植物によって吸収され、植物やその他の土壌生物に副作用を及ぼす可能性があります。

Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale, Centre de Recherché des Cordeliers, Sorbonne Université, Université de Paris, Franceらのグループは、樹状細胞において、C-型レクチンがWnt/β-カテニン経路の活性化に必要であり、真菌表面においては、キチンではなく、多糖類 β-(1, 3)-グルカン、α-(1, 3)-グルカンがこの経路の活性化に関わっていると報告しています。
https://journals.asm.org/doi/10.1128/mBio.02824-21

アスペルギルス・フミガーツス (Aspergillus fumigatus)は、空中に遍在する真菌であります。通常は、健常者であれば、吸い込んでも排除されてしまうのですが、時により、過敏症、真菌感染による重度の喘息、アレルギー性気管支炎、変化した肺上皮細胞のコロニー形成、既存の胚病変におけるアスペルギルス腫らを引き起こす場合があります。

マクロファージ、樹状細胞、好中球らの自然免疫細胞が、A. fumigatusに対する抗真菌活性に関わっています。真菌が入ってくると、樹状細胞が持つ様々なパターン認識受容体（PRRs）が侵入してきた真菌を認識します。A. fumigatusを認識できる樹状細胞が、引き続いてCD4+ T-細胞をTh1、Th2、Th17、oxP3+ 制御性T-細胞らへと分化誘導します。これらの中で、Th2 や Th17 応答は、A. fumigatusの感染に対しては非保護的です。 Th1 が防御免疫応答の誘導に主要な役割を果たします。制御性T-細胞は、免疫抑制的であり慢性的かつ持続的な感染症を促進しますが、それらはまた炎症性の組織ダメージを押さえるために重要であります。つまり、Th1と制御性T-細胞のバランスがA. fumigatusに対する防御免疫反応にとって非常に重要であるということです。

最近の研究では、IL-10、TGF-β、レチノイン酸の産生といった各種の抗炎症性メカニズムを介した樹状細胞の寛容原生機能や制御性T-細胞反応の促進に、Wnt/β-カテニン経路が関わっていることが示されています。

A. fumigatus をモデルとすることで、次のようなことが分かりました。 真菌種が、WntリガンドWnt1およびWnt7aの分泌とともに、樹状細胞CのWnt/β-カテニン経路を活性化し、Wnt経路の阻害は、ほとんどの炎症性サイトカインの分泌に影響を与えることなく、樹状細胞の成熟を押さえ、抗炎症性サイトカインIL-10の選択的阻害をもたらしました。樹状細胞におけるWnt/β-カテニン経路の無効化は、他のCD4 + T細胞サブセットの分極を変えることなく、制御性T細胞の分極を抑制しました。

そしてまた、樹状細胞におけるC-型レクチンがβ-カテニン経路の誘導には必要であり、A. fumigatus表面の多糖類β-(1, 3)-グルカン、α-(1, 3)-グルカンが、キチンではなく、β-カテニン経路の活性化に関わっていました。

　where, CA=unstimulated, SC=stimulated with swollen conidia

MaxPlanck Tandem Group in Plant Microbial Ecology, Universidad del Valle, Cali, Colombiaらのグループは、苗の根圏におけるバクテリアや真菌の大半は、実は土壌由来ではなく、種子由来であると述べています。
https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fmicb.2021.737616/full

最近まで、研究者達は、すべての根圏細菌は、土壌の中に常在する細菌がリクルートされたものであると伝統的に信じていました。しかし、それは本当に正しいのでしょうか？

本実験においては、密着性の高いガラス製の瓶に滅菌した砂を入れ、その中で植物が育てられました。このようにすることで、種子からの接種以外の如何なる接種経路も遮断した状態で細菌叢の成長を観察することができます。本実験では、18種類の植物が使用されています。

驚くべきことに、本実験においては、土壌は、根圏細菌叢の多様性に寄与するが、根圏において最も多く存在するバクテリアや真菌は、なんと種子由来であるということが実証されています。

土壌は、根圏におけるバクテリアの多様性を顕著に増加させますが、多量に存在しているものは、種子からの伝染であります。 平均すると26％のバクテリアのリード数（OTU）は種子由来ですが、これらのバクテリアは、全リード数の実に平均72％を占めています。これらのリード数のほとんどがPantoea、Enterobacter、Pseudomonas、Massiliaらを含むProteobacteriaであり、これらは種子細菌叢にも存在し、非常に多くの植物の種子で見られるものです。

バクテリアに比べると、根圏における種子由来の真菌の多様性は少なく、平均として12％ですが、これらのリード数は全体の中で多数を占める傾向があり、全リード数の平均42％を占めていました。これらの種子由来の根圏真菌の中で最も多いものは Fusariumであり、これはすべての土壌由来の根圏や種子細菌叢で見られるものです。

本実験においては、密着性の高いガラス状の瓶に滅菌した砂、あるいは土壌を入れ、滅菌していない種子を植えています。砂は、121℃で20分間、オートクレーブで二回滅菌され、瓶に入れた後にも、121℃で20分間でオートクレーブされています。土壌は、Palmira, Colombia近くのキャッサバの休閑農地から掘り起こしたものです。

Department of Biochemistry and Molecular Biology, East Carolina University, Greenville, North Carolina, USAらのグループは、神経芽腫におけるN-型糖鎖修飾の変化が、腫瘍の増殖や浸潤に影響を与えることを示しています。
https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0259743

二種の異なったN-型糖鎖修飾構造を持つ神経芽腫が比較されています。ひとつは、Mgat1をノックダウンすることによってN-型糖鎖修飾を人為的に変化させた細胞株, NB_1(-Mgat1), であり、Oligomannose型のN-型糖鎖のみを発現します。もうひとつは、その元となった神経芽腫細胞, NB_1, であり、より高次の複合型やハイブリッド型のN-型糖鎖を発現します（下図参照、GNL や ConA は、oligomannose型のN-型糖鎖に高いアフィニティーを示し、E-PHA やL-PHA は複合型のN-型糖鎖に高いアフィニティーを持っています）。

細胞の増殖は、複合型のN-型糖鎖構造を持つ NB_1 細胞において、それを持たない NB_1(-Mgat1) 細胞よりも高くなっていました。定量的には、NB_1(-Mgat1) 細胞と NB_1 細胞の間で、54％の低下が見られています。

NB_1(-Mgat1) 細胞は、NB_1 細胞よりも長い突起を持っており、oligomannoseのみを発現する細胞の方が、複合型やハイブリッド型を持つ細胞よりもより浸潤しやすいということを示しています。腫瘍細胞の浸潤性を定量化する為に、浸潤面積の比を評価したところ、 NB_1(-Mgat1) 細胞の方が、NB_1 細胞よりも、2.3倍大きくなっていました。

Pritzker School for Molecular Engineering, University of Chicago, Chicago, Illinois, USAらのグループは、SARS-CoV-2の感染によって、AngIIに対する自己抗体ができる場合があると報告しています。
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8575143/

興味深いことに、63% (73/115)というかなりの割合で、COVID-19の患者でAngIIに対する交差反応的な自己抗体ができあがるようです。ここで115というのはSARS-CoV-2に感染し、COVID-19患者として入院した患者の数です。

この抗AngII自己抗体のレベルは、血圧調整不全の感謝で明らかに高くなっていました（下図参照）。

更に、抗AngII自己抗体の酸素飽和値に与える影響を調べた結果、抗AngII自己抗体を持つに至った患者（73名）の日々の酸素飽和値の最低値は、抗AngII自己抗体を持たない患者（42名）のそれよりも優位に低くなっていました（下図参照）。

何故、抗AngII自己抗体が出来上がるのかについては、抗原提示細胞によってACE-2に結合したSARS-CoV-2とAngIIが同時に貪食され、自己のペプチドAngIIに対して、ウイルス粒子が強い免疫アジュバントとして作用してしまったことで、抗AngII自己抗体が作られたものと考えられています。