月: 2022年1月

Institute of Chemistry, Slovak Academy of Sciences, Bratislava, Slovakiaのグループは、抗がん剤であるシスプラチンが効く精巣腫瘍と抵抗性を示す精巣腫瘍にの間に、興味深い糖鎖修飾構造の違いがあることを報告しています。
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35044085/

精巣腫瘍は、15〜34歳の若い男性の中で最も頻度の高い種類のがんであり、男性のすべてのがんの種類の1.5％、泌尿器腫瘍全体の5％を占めています。
シスプラチンは、最初の金属ベースの抗がん剤のひとつとして、精巣腫瘍を含むさまざまな種類の癌の患者を治療するために今でも広く使用されています。この抗がん剤は、精巣腫瘍の治療に効果的であり、最大90％の治癒率と最大95％の一般生存率を示します。シスプラチンが精巣腫瘍の治療に非常に効果的に作用する理由は、そのような細胞が胚性幹細胞を産生するためだと考えられます。損傷した胚性幹細胞は、突然変異を次世代に受け継がないようにするために、アポトーシスによって排除されなければなりませんが、それによって胚性幹細胞の減少が進んでしまうと、シスプラチンに対する抵抗性があがるものと考えられます。

シスプラチンはDNAに結合し、DNA修復メカニズムでは修復できない病変（タンパク質-DNA複合体）を生成し、DNA、mRNA、およびタンパク質の合成を妨害し、反応性酸素種の蓄積を促進し、シグナル伝達経路を活性化し、最終的に細胞死をもたらします。

著者らは、DBAレクチンが精巣腫瘍のシスプラチン抵抗性を評価するための最良のプローブであり、HHLレクチンがシスプラチン感受性精巣腫瘍を予測するために使用できることを発見しました。

シスプラチンID₅₀による感受性/抵抗性精巣腫瘍細胞株のヒト絨毛性ゴナドトロピン（hCG）へのレクチン結合間の相関

the collaborative network of the SARS-CoV-2 Assessment of Viral Evolution (SAVE) program of the National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID)のグループは、SARS-CoV-2 オミクロンは、マウスやハムスターの肺で減少していることが明らかとなり、ヒトの臨床データと合致していると報告しています。
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8722607/

幾つかの最近の研究（このブログでも紹介されています）は、オミクロンのSpikeタンパク質の変異がマウス宿主への適応を促進することを示しており、オミクロンの前駆細胞がヒトからマウスにジャンプし、次にヒトに戻ったと推測されます。これを支持するように、Wuhan-1 のRBDはマウスACE2に結合せず、オミクロンのRBDはマウスACE2に結合します。ハムスターはまた、SARS-CoV-2感染の影響を非常に受けやすく、COVID-19患者の肺組織で見られる病理学的な変化と同様な変化を示します。 そこで、著者らは、SAVE/NIAIDコンソーシアムの複数の研究所からの実験データを使用して、マウスとハムスターにおけるオミクロン株の感染性と病因についてサーベイしています。

以下は、BALB/cマウスのオミクロンとベータ変異株の比較データです。感染後2日（dpi）で、鼻甲介と肺の感染性ウイルス存在量は、ベータと比較して、オミクロンに感染したBALB/cマウスで有意に低くなっていました（約1,000倍、P <0.001）。

デルタとオミクロンの間の3dpiでのハムスター組織における感染性ウイルス量の比較は、鼻甲介では実質的に違いはないが、ハムスターの肺におけるオミクロンの感染は実質的に少なくなっていました。

デルタまたはオミクロンに感染した後のハムスターの肺の病理の比較では、肉眼的には、デルタ感染ハムスターから得られた肺は、うっ血および/または出血を示しましたが、これは、オミクロン感染動物には見られませんでした。全体として、オミクロン変異株はハムスターの肺での複製効率が低く、デルタ変異株と比較して重症度の低い肺炎に留まるようです。

これらの実験結果は、他のSARS-CoV-2変異株（例えば、ベータまたはデルタ）と比較して、オミクロンの感染は、感染および/または疾患がマウスおよびハムスターで減弱されることを示唆しています。これらの結果は、オミクロンの伝染性は強いが、おそらくより軽度の呼吸器感染症に留まるということを示唆するヒトの予備的な臨床データと一致しているのですが、げっ歯類の弱毒化の根拠については、まだ良く分かっていません。

ある最近の研究（このブログでも紹介されています）は、オミクロンがヒトの鼻腔上皮でより速く複製し、肺細胞でより少なく複製することを報告しています。これらの観察結果がげっ歯類にまで及ぶかどうかは不明ですが、in vivoでのハムスター気管支細胞へののオミクロン感染は、デルタよりも少ないことが観察されますし、他のSARS-CoV-2変異株と比較して、オミクロンではマウスの鼻洗浄および鼻甲介におけるウイルス量が低下していることも分かりました。マウスへの適応が進んだ変異がオミクロンのRBDに沢山あることを考えると、ここで見られるオミクロンのマウスにおける弱毒化は予想外です。
オミクロンの30個を超える変異は受容体の関与と細胞侵入に影響を与える可能性がありますが、他のドメインにおける変異は複製などに影響を与える可能性があり、従って、詳細な遺伝的および機能的研究が、マウスおよびハムスターにおけるオミクロンのウイルス学的および臨床的弱毒化の基礎を明らかにするために必要です。

University of Oulu, Faculty of Biochemistry and Molecular Medicine, Oulu, Finlandらのグループは、Helix Pomatia agglutinin (HPA)レクチンによって認識されるα-GalNAcの発現レベルが、癌の侵襲性と顕著に相関していると述べています。
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8751650/

著者らは、レクチンマイクロアレイを用いら糖鎖プロファイリングを使用して、侵襲性の異なる9つの癌細胞株の糖鎖プロファイルを比較解析しました。

レクチンマイクロアレイに搭載されている43個のレクチンの内、5個のレクチン（ HPA、PTL-1、AJA、MAL I、PWM ）のみが癌の侵襲性と正または負の相関を示すことが分かりました。多変量線形回帰分析からは、これらの5つのレクチンが癌細胞の侵襲性表現型で観察された変動の97％を占め、HPAのみも変動の58％を占め、PTL-1とHPAを合わせると変動の76％を占めることが示されました。残りのレクチン（AJA、MAL I、PWM）は負の相関を示し、それぞれ7％の寄与でした。従って、癌細胞におけるHPA結合型性の糖鎖エピトープ（O-結合型α-GalNAc）の発現の増加が、癌細胞の侵襲性を促進する主な要因であると考えられました。

次に、HPA結合性タンパク質をHPAレクチンでプルダウンし、LC-MS/MSで同定しました。

これらのうち、HPAで免沈した糖タンパク質（ EGFR、MMP-14、β4-、β1-、α2-、およびαVインテグリン）は、低侵襲性細胞と比較して高侵襲性細胞で著しく濃縮されており、これらのタンパク質で末端α-GalNAcの修飾レベルが増加していることが分かります。これら糖タンパク質の内、 EGFRおよびα2インテグリンが癌の侵襲性と有意に相関していることも判明しました。

Research Institute of Public Health, Nankai University, Tianjin, PR Chinaらのグループは、SARS-CoV-2　オミクロン株の起源について仮説を提唱しています。
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35005525/

オミクロン株には53個を超える多数の突然変異があるにもかかわらず、既知の公開データベース（GISAID database）からは、これらの突然変異が時間の経過とともにゆっくりと蓄積したことを示唆する証拠は見つかりませんでした。さらに、系統樹の解析からは、オミクロン株の進化において、中間分岐が存在しないことが示されました。

オミクロン株がデルタ変異株から進化した場合、それらは共通の変異プロファイルを共有するはずです。しかし、GISAID databaseからの分析は、オミクロン変異体が、デルタ変異体から進化しなかったことが示されました。系統発生分析は、オミクロン変異体がガンマ変異体を姉妹群として単系統群を形成し、オミクロンとガンマの系統が2020年の前半に分岐した可能性が高いことを示しています。これは、オミクロンがヒト以外で進化した可能性があるという仮説を裏付けています。動物宿主に多くの突然変異を蓄積した後、変化したSARS-CoV-2が逆人獣共通感染症によってヒトに感染したと示唆されます。

オミクロン株の起源を特定するには、動物、特に疑われるげっ歯類が持っているウイルスを調査する必要があります。

Hubei Key Laboratory of Crop Disease, Insect Pests and Weeds Control, Wuhan, Hubei Province, Chinaらのグループは、小麦の根腐れ病と根圏の真菌の存在量との関係性について報告しています。
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8675258/

健康なグループ（H54とH5）と根腐れ病のグループ（D4とD5）の間で、根圏土壌の真菌の存在量に有意差がありました（下図参照、PCA分析を使用）。

前記グループ間で存在量に有意な違いがある属は、Alternaria、Apodus、Epicoccum、Scytalidium、およびChaetomiumでした。
Alternaria: 根腐れ病で減少、
Apodus: 根腐れ病で増加、
Epicoccum: 根腐れ病で減少、
Scytalidium: 根腐れ病で増加、そして
Chaetomium: 根腐れ病で増加。

病原菌の存在は小麦の根腐れ病に確かに必要な条件なのですが、病原菌の存在量の豊富さのみが決定的な要素ではないのかも知れません。というのも、土壌の物理的および化学的性質として、NH₄、NO₃、および全窒素量の増加は、小麦の根腐れ病の発生と相関しており、低い土壌pHと土壌密度は、小麦の根腐れ病の発生に関係しているからです。