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New York University Grossman School of Medicineらのグループは、骨髄系細胞（単球、樹状細胞、マクロファージらに分化）のC型レクチンが、COVID-19の過剰な免疫反応を誘起すると報告しています。
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8106883/

骨髄系細胞に発現する5つのC型レクチン受容体（DC-SIGN、L-SIGN、LSECtin、ASGR1、CLEC10A）およびTweety family member 2 (TTYH2)のcDNAをトランスフェクトしたHEK293T細胞と、ヒトのIgGのFc部を融合させたSARS-CoV-2 Spike、S1、RBDとの結合性を調べました。HEK293Tに遺伝子導入によって発現させた骨髄系細胞のそれら受容体が、SARS-CoV-2の感染受容体とされるACE2とは無関係に、SARS-CoV-2と結合することが明確に示されました。DC-SIGN、L-SIGN、ASGR1、CLEC10Aは、Hisタグ付きの可溶性ACE2を加えても、その結合は全く阻害されませんでした。しかし、ACE2自身とLSECtinはHisタグ付きの可溶性ACE2よって見事に阻害されました。また、DC-SIGNとL-SIGNの結合は、Mannanを添加することで完全に阻害されました。

更に、SARS-CoV-2 Spikeタンパク質を発現するようにしたGFPをエンコードしたHIVベースのレンチウイルス（SARS-CoV-2 偽ウイルス）を用いても同様な実験が行われました。上記のようにして作られたHEK293TとSARS-CoV-2 偽ウイルスを共培養すると、ACE2を発現するようにしたHEK293Tと同じように、強いGFPの信号がDC-SIGNとL-SIGNのそれらからも観測されました。 LSECtin、ASGR1、CLEC10AおよびTTYH2からのGFPの信号は非常に弱かったのですが、furin や TMPRSS2 を共発現するようにしたものでは、その信号が強調されました。Spikeタンパク質の実験で、Mannanで結合が阻害されたように、この場合でも、DC-SIGN、L-SIGNのSARS-CoV-2偽ウイルスによって誘起されたGFPの信号は、Mannanによって見事に阻害されました。これらのデータは、SARS-CoV-2 偽ウイルスでも骨髄系細胞の受容体がSARS-CoV-2のSpikeタンパク質と変わらぬ関係性を維持していることを示しています。

Stanford Univ.らのグループは、small noncoding RNAが糖鎖修飾の三番目の足場になるという驚くべき発見をしました。
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34004145/

糖鎖修飾を受けたRNA（GlycoRNAと命名）の存在は、次のようなプロトコルを用いて実証されました。著者らは、細胞をperacetylated N-azidoacetylmannosamine (Ac4ManNAz)を用いて代謝的にラベリングした後、RNAをTRIzolで抽出し、エタノールで沈殿させ、シリカカラムで脱塩化し、高濃度のproteinase K digestionによってタンパク質を除去し、シリカカラムで再精製しました。RNAを精製した後、DBCO-biotinを加えて結合させ、streptavidin-IR800を用いて可視化しました。

糖鎖修飾を受けるRNAの足場は、micro noncoding RNAであることが分かりました。GlycoRNAの大部分は細胞膜表面に存在し、少なくとも一つのシアル酸修飾を受けた複合型N型糖鎖で修飾されていることが分かりました。また、GlycoRNAはSiglecと直接的に結合することが示されました。

現在の生物学では、N型糖鎖修飾の足場としては、RNAは除外されています。このGlycoRNAの発見は、現在の生物学に問題があり、RNA糖鎖ワールドという新しい視点を加えるべきものであることを主張しています。更に、細胞内外の相互作用を介在制御する細胞表面の新しい複合糖質の存在可能性を謳っているのです。

Univ. Grenoble Alpes, Franceらのグループは、C型レクチンを介したSARS-CoV-2感染のメカニズムについて報告しています。
https://journals.plos.org/plospathogens/article/authors?id=10.1371/journal.ppat.1009576

各種C型レクチン（DC-SIGN、L-SIGN、MGL、Langerin）とSARS-CoV-2 spikeタンパク質の分子間相互作用をSPRを用いて検証しました。DC-SIGN、L-SIGN、MGLは、Kd値として μMレンジのアフィニティー（2 ～ 10 μM）を示しました。一方、Langerinは少なくとも１桁以上アフィニティーが低いと判断されました。

C型レクチンのSARS-CoV-2感染のメカニズムを理解する為に、単球由来樹状細胞（MDDC)、単球由来マクロファージ（M2-MDM）およびVero E6細胞を使用した感染実験が行われました。 興味深いことに、VSV/SARS-CoV-2 疑似ウイルスは、MDDCやM2-MDMがDC-SIGNを発現しているにも関わらず、直接的にはまったく感染しませんでした。しかし、VSV/EBOV-GP疑似ウイルスの場合には、その直接感染が認められ、DC-SIGNを介したシス感染が抗DC/L-SIGN抗体によって阻害されることも示されました（MDDCの場合で92.5%の阻害、M2-MDMの場合で68.4%の阻害でした）。一方、VSV/VSV-G疑似ウイルスは、MDDCにもM2-MDMにも強く感染しましたが、この感染はDC-SIGNとは無関係であります。実際、抗DC-SIGN抗体はEbola Virusの感染に対して何の影響も与えませんでした。

SARS-CoV-2感染におけるDC/L-SIGNの基本的な役割を理解するために、MDDCをSARS-CoV-2と共培養し、そのMDDCをVero E6細胞の培養プレートに加えてみました。因みに、Vero E6細胞はACE2を発現するリファレンス細胞として良く使用されます。興味深いことに、DC-SIGNは、MDDCからVero E6への SARS-CoV-2の感染を促進しました。抗DC-SIGN 抗体をアプライすることで、感染が98％も阻害されることも示されました。これらの実験結果は、DC/L-SIGNのSARS-CoV-2感染における役割が、トランス感染であることを強く示唆しています。

Scripps Research Instituteのグループは、新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）と季節性のコロナウイルス（HCoVs）の間に存在する交差反応血清とメモリーB細胞の特徴について報告しています。
https://www.nature.com/articles/s41467-021-23074-3

36名のCOVID-19回復期血清は、SARS-CoV-2 Spikeに強い反応性を示し、SARS-CoV-1に対してはそこそこの、MARS-CoVに対しては弱い反応性を示しました。また、HCoVsとも強い交差反応性を示しました。特にβ-コロナウイルスであるHCoV-HKU1 と HCoV-OC43に対しては強い交差反応性を示し、α-コロナウイルスであるHCoV-NL63に対しては一番弱い交差反応を示しました。 HIV感染者ではありますがそれ以外は健常な36名のSARS-CoV-2パンデミック以前に採取された血清は、SARS-CoV-2/SARS-CoV-1 や MERS-CoV に対してはほとんど反応性を示さず、HCoVsに対しては強い反応性を示しました（下図を参照）。

このSARS-CoV-2パンデミック以前のコホートのサンプルでは、HCoVsの感染で生じるSARS-CoV-2 Spikeに対する反応性を有する抗体は認められませんでしたが、 最近の研究では、子供や青年期の人々からパンデミック以前に得られ血清でも、ある割合でSARS-CoV-2 Spikeに反応性を示す抗体が存在することが報告されています（下記の研究論文を参照のこと）。
Preexisting immunity to SARS-CoV-2 before the pandemic

SARS-CoV-2/HKU1-CoV に交差反応性を示した抗体は、SARS-CoV-2のS1ドメインにはエピトープを持たず、より構造が保存されているS2ドメインにエピトープを持つことが示唆されました。

また非常に興味深いことに、SARS-CoV-2に感染するとHCoV-HKU1 Spikeに対する抗体力価が上昇することが分かりました（他のHCoVsに対してはそれほどでもないようです）。このことは、SARS-CoV-2の感染が、HCoV-HKU1 Spikeに特異的なメモリーB-細胞の活性を高めたことを意味します。

Shandong University of Traditional Chinese Medicine, ChinaらのSARS-CoV-2の感染に関するレビューから、興味深い一文を紹介したいと思います。
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2211383521001726?via%3Dihub

SARS-CoV-2の感染受容体としてACE2の役割は明確になっていますが、ACE2の発現に関する大規模な研究からは、ACE2の発現は組織及び細胞種に特異的であり、SARS-CoV-2は、ACE2がほとんど発現していない組織にも感染することが分かっています。例えば、ヒトの肺や気道におけるACE2の発現は極めて低く、しかも上皮細胞に限定されています。しかしながら、SARS-CoV-2が気道の上皮細胞に好んで感染することや、ACE2がまったく発現していないヒトの肺腺癌にもSARS-CoV-2が感染することは良く研究されています。これらのことから、ACE2以外に感染受容体が存在することが推測されており、tyrosine-protein kinase receptor UFO (AXL)や、CD209L/L-SIGN、CD209/DC-SIGNらが代替の感染受容体として認知されつつあります。これらの感染受容体を前提にすると、ACE2に対するRBDよりも、SARS-CoV-2のNTDが主役の座に躍り出ます。

下記が、本レビュー論文でAXLとL-SIGN/DC-SIGNに関して引用されています。
AXLに関して
L-SIGN/DC-SIGNに関して

Aix-Marseille Université, Franceのグループは、新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）のNTDにガングリオシドに結合するドメインがあると述べています。
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7547605/

SARS-CoV-2 Spikeタンパク質のNTDにある111～162残基の領域がガングリオシドへの結合ドメインと考えられます。この為、アジスロマイシン（ガングリオシドに似た特徴を有するマクロライド抗生物質で、NTDの134～161残基の領域を認識する）や、COVID-19回復期患者から見つけられたNTDをエピトープとする4A8抗体（NTDの144～158残基をエピトープとする）で結合を阻害することができます。

下図に示すアイデアは、NTDのガングリオシドを認識するドメインが細胞膜上の脂質ラフトと結合することにより、細胞膜に局所的な歪みが生じ、ACE2との結合がアシストされることを示したものです。