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Gazi University Hospital, Medical Faculty, Besevler, Ankara, Turkeyらのグループは、COVID-19における呼吸器感染からリリースされるHMGB1が三叉神経を刺激し、COVID-19の頭痛を招く原因になっているようだと、おそらく初めての報告です。
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8358545/

COVID-19で頭痛に苦しんでいる患者では、HMGB1、NLRP3、ACE2、そしてIL-6の血中レベルが頭痛の無い患者よりも顕著に高くなっており、CGRPとIL-10は逆に低くなっていることが分かりました。

考察の結果、HMGB1が侵害受容的な特性を持つ炎症性分子となっており、SARS-CoV-2感染による炎症性反応の中でも中心的な存在となり、これが三叉神経に激しい信号を誘起し、頭痛を招く原因になっているとしました。細胞外のHMGB1 は、活性化されたマクロファージ、単球、NK細胞、樹状細胞からSARS-CoV-2のような病原菌・ウイルスの侵入に反応して分泌されます。ニューロン、アストロサイト、ミクログリア、そして上皮細胞らもサイトカインやインターフェロンの刺激を受けて、能動的にHMGB1を分泌することが出来ます。更には、急性呼吸器不全で受けた細胞傷害やネクローシスで死亡した多数の細胞からもHMGB1が放出され、血中のHMGB1濃度の上昇に輪を掛けます。

Universidade Federal do Paraná, Curitiba, Paraná, Brazilらのグループは、トウモロコシの根のレクチン（MRL）が、ベータプロテオバクテリア（Herbaspirillum seropedicae）のリポ多糖（LPS）のO-GalNAcを認識することで共生が開始されるようだと報告しています。
https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0077001

リポ多糖（LPS）は、非常に複雑な巨大分子であり、グラム陰性細菌の細胞膜の外側に単分子層として排他的に存在します。この複合糖質は、３つの領域からなり、細胞膜の外側に分子をアンカーするLipid A、コアとなるオリゴ糖、そしてO-型糖鎖です。Herbaspirillum seropedicae（野生型）株のLPSは、様々なO-型糖鎖修飾を含むlipid Aを持ち、その変異体株LPSEB（waaL）は、O-型糖鎖修飾を持たないLipid Aのコアしか持っていません。ここで、H. seropedicae というベータプロテオバクテリアは、植物成長促進に関わるバクテリアであり、トウモロコシ、小麦、米、サトウキビといった主要な穀物の成長促進には欠かせないものとして認識されています。

H. seropedicaeの野生型と変異株 waaL は、両方ともドーズ（根圏への接種量）に依存した形で、トウモロコシの根表面へのコロニー形成を示しました（下図のA参照)。しかしながら、変異株 waaLの根のコロニーは明らかに野生型のそれよりも少なく、野生型と変異株を共接種した場合には、野生型がコロニーをほとんど支配し、変異株は追いやられてしまいました（下図のB参照）。

下図において、Aはトウモロコシの根圏に各々のバクテリアを独立に接種した場合を示し、Bは両方の株を1:1で接種した場合を示します。 なお、H. seropedicae 野生型は黒色で、変異株 waaLは灰色で示されています。

これらのことから、H. seropedicaeが根に接着しコロニーを形成する場合の第一ステップが、MRLレクチンとLPSのO-型糖鎖の相互作用であり、根の内部組織に侵入する為の根の表面におけるコロニー形成を他のバクテリアを押し退けて勝ち取る際の要になっていることが分かります。

このブログ記事は、University of Bonn, GermanyらのCOVID-19における単球とマクロファージに関するレビュー論文から、そのエッセンスの紹介をしています。COVID-19においては、マクロファージはSARS-CoV-2を運ぶトロイの木馬と化し、単球はHLA-DRが減少し免疫抑制的に変貌して、末期癌や敗血症で見られる状態になっています。
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8335157/

日々、肺は菌類、バクテリア、ウイルスら病原菌を多量に含んだ空気を数千リッターも吸い込んでいます。それらの感染や組織に発生する合併症を阻止する為には、免疫システムが厳格に制御されている必要があります。肺においては、恒常的な状態ではマクロファージが最も大量に存在する免疫細胞であります。マクロファージはその存在部位において、少なくとも二種の異なった集団が存在します。ひとつは、間質内マクロファージであり、もうひとつは肺胞マクロファージです。それらは、卵黄嚢に起源を持ち、誕生後初期から肺に存在します。肺胞マクロファージは増殖能力を持っており、骨髄からの供給を受けなくても、独立に自己再生によって生涯にわたって存在量を維持することができます。

ウイルス感染においては、肺胞マクロファージは初期の病原体認識、炎症の開始と制御、そして組織ダメージの修復に係わっています。肺胞マクロファージは、IL-1β、CCL3、CCL7、CCL2、MCP1らの細胞間伝達物質を多量に産生し、CCRを発現する骨髄由来の単球を急速に肺へと呼び寄せます。これは、必要な防御反応であり、ウイルスの攻撃によって、肺胞マクロファージやその派生種が大幅に減少することを補う必要があるからです。更に、肺胞マクロファージは、抗ウイルス反応を開始させる type I IFNを分泌する主役でもあります。

COVID-19 は、IL-1α、IL-1β、IL-6、IL-7、TNF、type I IFN、type II IFNらのサイトカイン、CCL2、CCL3、CXCL10らの炎症性ケモカインらの全体的な増加によって特徴付けられます。全体的なサイトカイン応答の増加というのはCOVID-19において議論の余地はないのですが、COVID-19の病理で使われるサイトカイン・ストームという言い方には、議論の余地があります、というのもTNF、IL-6、IL-8らのCOVID-19における濃度は、敗血症、COVID-19とは無関係な急性呼吸器不全症候群、重い外傷、心停止、そしてサイトカイン放出症候群（CRS）らと比べて高くないからなのです。重度のCOVID-19の患者で見られる全体的なサイトカインのプロファイルは、マクロファージ活性化症候群（MAS）と似ており、この事は、単核貪食細胞系（単球やマクロファージ）の異常がCOVID-19の過炎症に関係しているのではないかということを強く示唆します。

肺に存在する単核貪食細胞群へのSARS-CoV-2 感染というのは、肺胞上皮細胞の貪食後にリソソームから逃れたウイルスが感染、或いはまた直接的に感染していると考えられます。COVID-19における単核貪食細胞群からのサイトカインの産生は、パターン認識受容体（PRRs）によるSARS-CoV-2に感染した肺胞上皮細胞から放出される細胞損傷関連分子パターン（DAMPs）の認識、或いはまた、Toll様受容体を介した病原体関連分子パターン （PAMPs）の直接的な認識によって開始されます。更には、DC-SIGN、L-SIGNらのC-型レクチン、或いはTweety family member 2らがSARS-CoV-2 Spikeタンパク質と相互作用し、炎症性反応を誘起します。どうも、肺胞マクロファージがSARS-CoV-2を運ぶトロイの木馬のように作用しているようなのです。つまり、ウイルスに感染したマクロファージが近くの肺組織へウイルスを感染させ、それによってゆっくりとSARS-CoV-2の感染が広がり、肺全体に過炎症を引き起こすのです。

全ての研究事例を通じて最も特徴的なことは、COVID-19の重症患者では、単球のHLA-DRの発現が減少しているということなのです。このHLA-DRの減少というのは、COVID-19の重症度と強く相関しています。HLA-DRの減少というのは、単球系骨髄由来免疫抑制細胞（MDSC）においてみられる特徴であり、これは末期の癌や敗血症において見られるものであり、免疫抑制的な機能を持っています。COVID-19において、そのようなHLA-DR^lo 単球が炎症性ケモカインによって肺へ呼び寄せられ、過剰に活性化された単核貪食細胞群が更に炎症性サイトカインやケモカインを分泌し、この連鎖的な反応が連続的に起こることで炎症を重くし、肺組織にダメージを与えていると考えられます。

Goethe University Frankfurt, Germanyらのグループは、ヒトの各種内皮細胞におけるSARS-CoV-2の感染のし易さについて報告しています。
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8256413/

SARS-CoV-2 は主に肺胞上皮細胞に感染し、急性呼吸器不全症候群（ARDS）を引き起こします。しかしながら、内皮細胞機能不全や血管イベントがこの病気の主要な合併症であることも良く知られています。実際に、循環器系の炎症、障壁血管による組織浮腫、播種性血管内凝固の活性化および微小血栓が、COVID-19の中症から重症患者で報告されています。しかしながら、内皮細胞機能不全がSARS-CoV-2の内皮細胞への直接的な感染で起きているのか、サイトカインの放出による炎症カスケードの二次的な結果なのか？については、明確ではありません。

そこで、異なった血管床から得られた幾つかのヒトの内皮細胞をSARS-CoV-2と共培養し、それら内皮細胞への感染のし易さについて評価が行われました。評価された内皮細胞は次の通りです、
ヒト臍帯内皮細胞 (HUVEC)、
ヒト冠状動脈内皮細胞 (HCAEC)、
ヒト心臓微小血管内皮細胞 (HCMVEC)、
ヒト肺微小血管内皮細胞 (HLMVEC)。

SARS-CoV-2 Spikeタンパク質は、ウイルス感染実験後、 ヒト冠状動脈内皮細胞から検出され、その他の内皮細胞からは検出されませんでした。この結果というのは、ウイルスの感染に必要とされるACE2を発現しているのは、ヒト冠状動脈内皮細胞のみであるという事実と相関しています。

ヒト大腸腫瘍細胞（CaCo2）がSARS-CoV-2感染のポジコンとして使用されています。

SARS-CoV-2 Spikeタンパク質は、ヒト冠状動脈内皮細胞から検出されましたが、このことは必ずしも内皮細胞に感染したということを意味するものではありません。それ故、RNA増幅の証拠となる二重らせんRNA、およびウイルス増殖の証拠となり得る細胞培養上清中のウイルスの存在が評価されました。しかしながら、SARS-CoV-2感染後5日間が過ぎても、ヒト冠状動脈内皮血管からは二重らせんRNAは検出されず、培養上清からもウイルスは検出されませんでした。このことは、ヒト冠状動脈内皮細胞にウイルスは取り込まれたが、その後全くウイルスは細胞内で増殖していないということを示すものです。

結果として、COVID-19で苦しむ患者に見られる多くの内皮細胞機能不全や微小血管内血栓らの合併症は、サイトカイン放出によって介在される炎症カスケードの結果として現れているものであり、内皮細胞への直接感染が原因ではないことが明らかになりました。