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ワクチン開発の重要な問題は、ワクチン接種を受けた人々のポリクローナル免疫応答の選択圧下で、ウイルスがその免疫から逃れるために進化してしまわないか？ということであり、変異を受けたウイルスに対して有効性を担保できるか？ということになります。

Fondazione Toscana Life Sciences, Siena, Italyらのグループは、新型コロナウイルス（COVID-19）回復患者の血漿中から得られた中和抗体（ポリクロナール）を用いて、ウイルスと共培養を行った結果について報告しています。
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33398278/

本実験においては、20人の回復患者の中和抗体について最も力価の高い患者のそれを使用し、VERO E6細胞とSARS-CoV-2を100日間（14継代以上）に渡って共培養し、中和抗体の力価の変化とウイルスに発生した遺伝子変異の関係を調査しています。本実験では、Sタンパク質のNTDとRBDに下記のような変異が起こっており、それとともに、中和抗体の力価が下がっていく様子が如実に示されています。

1. deletion of the phenylalanine in position 140 (F140) on the S-protein NTD N3 loop.
2. glutamic acid in position 484 of the RBD was substituted with a lysine (E484K).
3. 11-amino-acid insertion between Y248 and L249 in the NTD N5 loop (248aKTRNKSTSRRE248k).

この実験結果は、力価の高い中和抗体（ポリクロナール）でもウイルスが変異してその選択圧力から逃れていくことを示し、従って、治療にはカクテル抗体を使用することが推奨されます。加えて、変異に対応できる第二世代のワクチン開発の必要性を示唆しています。

自然免疫には、(1)マクロファージやNK細胞等の貪食細胞が中心となる貪食、(2)補体レクチン経路、(3)好中球細胞外トラップがあることが知られています。補体レクチン経路においては、Mannose Binding Lectin (MBL）が中心的な役割を果たし、病原体の細胞壁のマンノースにMBLが結合すると、MBLと結合したMBL結合セリンプロテアーゼ(MASP)という酵素が活性化され、MASPが補体第4因子(C4)を活性化し、順次補体を活性化して、最終的に、病原体の細胞壁に穴をあけて殺傷します。

Istanbul Faculty of Medicine, Istanbul Univ.らのグループは、このMBLの遺伝子変異が新型コロナウイルス（COVID-19）の重症化に大きく係わっていることを報告しています。
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7838598/

MBL2遺伝子のcodon52の変異について、
AA genotypeを参照として、
BB genotype: odds ratio (OR) = 5.3, p < 0.001;
AB genotype: OR = 2.9, p = 0.001

ICUの必要性については、更にodds比が大きくなり
BB genotype: OR = 19.6, p < 0.001
AB genotype: OR = 6.9, p = 0.001

MBLを治療薬として使用する場合の参考になりそうです。

新型コロナウイルス（COVID-19）では、リンパ球減少症が発生します。しかし、そのリンパ球のサブセットについて詳細に病態との相関関係を調べると面白い事実が浮かび上がってきます。
University of Massachusetts Medical Schoolらのグループは、自然リンパ球に着目し、COVID-19の重症度との興味深い相関関係を報告しています。
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7814851/

自然リンパ球とは、抗原受容体を持たないリンパ球を指し、獲得免疫が立ち上がるまでの期間の免疫において、主要な生体防御機構となります。細胞障害性を持つNK細胞も自然リンパ球に分類されます。即ち、自然リンパ球は、サイトカイン産生を主体とするものと、細胞障害性を持つものに二分されると言えます。本論文においては、自然リンパ球（ILC: Innate Lymphoid Cell）は、NK細胞を除外した細胞集団として定義されています。

COVID-19の患者においては、健常者に比べて、ILCが1.78倍 (95%CI: 2.34–1.36) 、CD16+ NK細胞が2.31倍（95%CI: 3.1–1.71）減少しています。
興味深いことに、入院率と相関しているのは、CD16+ NK細胞でも、CD4+ T細胞でも、CD8+ T細胞でもなく、ILCであることが示され、ILCの二桁増加で入院率のodds比は、0.413 (95%CI: 0.197–0.724）となりました。また、ILCが増えるにしたがって、入院率のodds比が減少し、入院期間も短くなり、炎症性マーカーであるCRPが減少することが示されました。

本知見は、新規治療法に結び付きそうな予感がします。

Medical University of South Carolinaらのグループは、膵管腺癌の糖鎖マーカーについての研究成果を報告しています。
https://www.mcponline.org/article/S1535-9476(20)35126-4/fulltext

膵管腺癌の糖鎖マーカーを詳細に検討する為に、MS(MALDI-FTICR, MALDI-QTOF),　抗体免疫染色(CA19-9, TRA-1-60), レクチン染色(PHA-E, GSL-II)を駆使しています。

結果を要約すると、膵管腺癌では、正常組織と比較して、α2-3 Sia, poly-LacNAc, branching, bisecting GlcNAc, core fucose, terminal GalNAcの構造が増加しているとのことです。Siaについては、間質ではα2-3Siaがメインであり、腺癌部ではα2-6Siaが若干多めです。

IgA腎症は、尿のろ過装置である糸球体に免疫グロブリンの一つであるIgAが沈着する慢性腎臓病の代表的な難病疾患です。沈着するIgAにはそのO型糖鎖修飾に異常が発生していることも知られています。
Central South University, Changsha, Chinaらのグループは、IgA腎症で見られる糖鎖異常のIgAが扁桃腺単核細胞由来のmicroRNA（miR-630）によって制御されている可能性を示しています。
https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2020.563699/full

IgA腎症発症のメカニズムについては、扁桃腺由来のmiR-630が過剰に産生され、Toll様受容体4 (TLR4)が遺伝子ターゲットとなることで、NF-κBのシグナルパスを通してIgA産生と糖鎖修飾の異常を及ぼすのではないかと推論しています。

創価大学らのグループは、ESCからエピブラスト様細胞（EpiLCs）への変化に伴う糖鎖修飾の変化と、その背景にあるPolycomb群タンパク質について報告しています。
https://www.nature.com/articles/s41598-020-79666-4

ESCからEpiLCsへの変化に伴い、次のような糖鎖修飾の変化が起こります。

1. N型糖鎖に関しては、両者に共通してHigh Mannose構造がメインであるが、EpiLCsでは、Fucose修飾、bisecting、Sia修飾が増加、Siaについては、α2-6がメインとなり、typeI LacNAc (Galβ1-3GlcNAc)にα1-2Fucが修飾されたSSEA-5が高発現する。
2. O型糖鎖に関しては、両者に共通してTn抗原とO-GlcNAcがメインであるが、EpiLCsでは、総体的にO型糖鎖の発現が昂進しており、長鎖のムチン型O型糖鎖も増加する。
3. Glycosaminoglycans (GAG)については、EpiLCsで総体的にGAGが昂進し、特にHeparan sulfate (HS), chondroitin sulfate (CS) and dermatan sulfate (DS)が増加する。
4. 糖脂質については、EpiLCsでglobo (Gb)からganglio (Gg)への構造変化が起こる。

これらの糖鎖修飾構造の背景には、クロマチンタンパク質であるPolycomb群タンパク質2（PRC2）が制御因子として関係していることが示されました。ESCの糖鎖修飾にかかわる多様な糖転移酵素の遺伝子群がPRC2の制御下にあります。

Quilmes National University, Bernal, Buenos Aires Province, Argentina らのグループは、グリオーマ（神経膠腫）における特徴的な糖鎖マーカーについて報告しています。
https://www.oncotarget.com/article/27850/text/

重度のグリオーマにおいては、N型糖鎖の末端シアル酸修飾の昂進と多分岐N型糖鎖の昂進が特徴です。シアル酸修飾は、α2-3が主となり、末端のフコース修飾を伴う形で、末端修飾構造はSLex型になっています。これを裏付けるように、糖転移酵素（α1,3-fucosyltransferases (FuT3-7 and 9-11) , α2,3-sialyltransferases (ST3Gal3/4/6))も高発現しています。下図で、LN299, T98Gが重度のグリオーマであり、その他は軽度のそれです。

腫瘍細胞表面の糖鎖プロファイルの変化は、新規糖鎖マーカーや糖鎖をターゲットとした治療薬開発の基礎となる、と締めくくっています。