年: 2021年

Institute of Parasitology, McGill University, Ste-Anne-de-Bellevue, QC, Canadaらのグループは、マンソン住血吸虫由来のエクソソームとその由来について研究しています。
https://www.mdpi.com/2076-0817/10/11/1401/htm

レクチンマイクロアレイを使用して、マンソン住血吸虫のエクソソームに強いアフィニティーを示すいくつかのレクチンが同定され、これらのエクソソームに複数の糖鎖構造が存在することが示唆されました。興味深いことに、末端α2-6シアル酸の糖鎖構造を認識するレクチンである SNA-I は、マンソン住血吸虫由来のエクソソームに対して強いアフィニティーを示しました。 SNA-IIおよびRCA-I は、シアル酸終端で終わることが多い糖鎖構造にアフィニティーがあり、強い信号強度を示しました。更に、4つのマンノース結合レクチン Calsepa、NPA、GNA、HHA は強い信号強度を示し、ハイマンノース型糖鎖構造が豊富にあることが示唆されました。

問題は、シアル酸が何処に由来するのか？ということです。
エクソソームの可能な発生源としての住血吸虫の組織を特定するために、マンソン住血吸虫エクソソームに対して強い親和性を示す3つのレクチン（DSA、RCA-I、SNA-I）を使用して成虫全体に対して組織免疫染色を行いました。 100％の上皮細胞はSNA-Iに陽性、DSAはほとんどの上皮細胞と寄生虫の腸から、RCA-Iは上皮細胞と排泄孔および排泄管らを含む組織から検出されました。総合すると、これらの結果は、複数のエクソソーム亜集団の存在と、成体住血吸虫からのエクソソーム放出における上皮および消化器系および排泄管系の関与を示している可能性があります。

一般的に、シアル酸は、免疫回避を助け、感染ターゲットに影響を与えると言った観点において、感染の過程で重要な役割を果たすため、マンソン住血吸虫由来のエクソソームの糖鎖修飾とその由来に関するこの発見は非常に興味深いものです。

Microbial Biogeochemistry, Research Area Landscape Functioning, Leibniz Center for Agricultural Landscape Research e.V., Müncheberg, Germanyらのグループは、春小麦の根圏に洪水が与える影響を報告しています。
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8602104/

洪水によって、次のような事柄が発生します、
(i) 嫌気性バクテリア（FirmicutesやDesulfobacterota）が顕著に増加します、
(ii) ActinobacteriaやProteobacteriaが顕著に減少します、
(iii) 幾つかの善玉菌が枯渇し、
(iv) 潜在的な悪玉菌が増加します。

具体的に見てみると、洪水によって、GeobacterやClostridium属が増加します。幾つかのClostridium属菌は、軟腐病を引き起こす可能性があり、その存在量は、大雨と洪水によって大幅に増加しました。一方、小麦の成長に有益であるとされるStreptomycesとSpinghomonasの存在量は、すべての氾濫サンプルで劇的に減少しました。これらの二属の善玉菌は、無機リンを可溶化し、シデロホアを形成し、植物ホルモンの生産に影響を与えることができ、生物的防除に関係しています。

Saccharimonadia属に属する細菌は、窒素固定効率の改善や養分変換の促進などの有益な機能を示し、主に湛水した根で枯渇しています。RhizobiaceaeとXanthobacteraceae科の根圏でも同様の傾向が観察されました。

異なるMassilia種のメンバーは、（プロテアーゼ、サイドフォア、およびオーキシンインドール-3-酢酸の生成らの観点で）植物に有益であると見なされています。 Massilia ASVは、苗の根で有意に豊富でしたが、湛水した根では検出されませんでした。同様に、発芽段階で湛水した小麦の根は、植物の成長を促進するとして知られているFlavobacterium ASVの有意な減少をもたらしました。この属の善玉菌は、リン酸を可溶化し、唯一の窒素源として1-アミノシクロプロパン-1-カルボキシレートを使用し、オーキシン、シデロフォア、サリチル酸、抗真菌性キチナーゼ、シアン化水素を生成する能力を持っています。

要約すると、これらの知見は、氾濫が根圏細菌叢の群集動態を著しく変化させ、春小麦の根および根圏に関連する有益な善玉菌群の有意な枯渇を伴うことを示しています。

University of Florida College of Medicine, Gainesville, FL, USAのグループは、SARS-CoV-2における突然変異の位置とそれが関係する事象についてパターン化しています。
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8606318/

RBDにおける変異
RBD変異（K417 N、L452R、E484Kなど）は、中和抗体結合に影響を与える可能性があります。 例えば、N501YというRBDの変異は、宿主受容体ACE2に対するSpikeタンパク質の親和性を高めることが分かっています。Spikeタンパク質のS1 NTDおよびRBDで獲得されたこれらのウイルスに有利な変異は、宿主受容体や補助受容体の結合を強化する可能性があります。

NTDにおける変異
何故RBDの変異が（中和抗体と宿主細胞のACE2結合を変化させることにより）ウイルスの適応度を変える可能性があるのかについては理由は明らかなのですが、何故ウイルスにとって有利な変異がNTDに出現しているのかについては、その理由は明らかではありません。SARS-CoV-2においては、NTDを含むSpikeタンパク質上の複数のエピトープに結合する中和抗体ができることから、NTDがウイルスの感染適合性に関連する重要であるが未知の機能（補助受容体結合など）に関与している可能性が非常に高いと考えられます。

Spikeタンパク質三量体間の接触部における変異
A570D、D614G、A701V、D950 N、およびS982Aは、Spikeタンパク質三量体間の接触部に存在します。スパイク三量体界面での置換は、分子間結合親和性を低下させる可能性があり、これら部位に発生した変異は、Spikeタンパク質の切断、構造の再配列、宿主細胞膜との融合メカニズムなど、動的なウイルスプロセスを強化する方法でSpikeタンパク質を不安定化させる可能性があります。

furin cleavage siteにおける変異
Spikeタンパク質の681位の変異は、感染力の高いアルファおよびデルタ変異株に見られますが、感染性の低い変異体であるベータおよびガンマには見られません。681位は、RRARプロタンパク質転換モチーフ（フューリン切断部位）に隣接して位置しています。エンドソームのS1/S2切断は酸性下の環境で発生するため、感染力の高い変異体（アルファのヒスチジン、デルタのアルギニン）の681位にある正に帯電したアミノ酸は、Spikeタンパク質の切断速度とそれに続く膜融合メカニズムに影響を与える可能性があります。

Department of Biomedical Engineering, Pratt School of Engineering, Duke University, Durham, NC, USAらのグループは、ヒトのiPS細胞から分化誘導した糸球体上皮細胞へのSARS-CoV-2の感染には、ACE2 以外に BSG/CD147 が関わっていると報告しています。
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34816259/

ヒトのiPS細胞から分化誘導した糸球体上皮細胞には、SARS-CoV-2の結合やウイルスの細胞膜融合などに関わると思われる受容体やタンパク質が発現しています（例えば、ACE2、BSG/CD147、TMPRSS2、CTSL、CD33、DC-SIGN/CD209、SIGLEC9、SIGLEC10、ACTR3、CLEC10A 等です）。 Transmembrane Serine Protease 2 (TMPRSS2)、cathepsin L (CTSL) といった酵素は、ウイルスの細胞膜融合や受容体ウイルス複合体の取り込みに関係していることは良く知られています。興味深いことに、ヒトのiPS細胞から分化誘導した糸球体上皮細胞の場合には、Calu-3細胞に比べると、ACE2やTMPRSS2の発現が弱く、逆に、BSG/CD147やCTSLの発現が高くなっていることが分かります（下図参照）。

それにもかかわらず、ヒトiPS由来の糸球体上皮細胞は、MOI=0.01～1というウイルス数の少なさで、SARS-CoV-2が感染し、しかも、驚くべきことに、Calu-3細胞やCaco-2細胞よりも、ヒトiPS由来糸球体上皮細胞の方が顕著に多くのウイルスが感染していました（p-value < 0.0001）。ACE2抗体やBSG/CD147抗体で前処理を行うと（0.1 µg/ml）、顕著にウイルス感染が減少し（p-value < 0.0001）、ヒトiPS由来糸球体上皮細胞へのSARS-CoV-2感染には、ACE2とBSG/CD147の両方が関わっていることが示されました。

Research Center for Eco-Environmental Sciences, Chinese Academy of Sciences, Beijing, Chinaらのグループは、植物はテトラブロモビスフェノールA（Tetrabromobisphenol A (TBBPA)）を糖鎖修飾によって無毒化するが、根圏細菌がそれを再び脱糖鎖修飾すると述べています。
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8603600/

TBBPA は、最も一般的に使用されている消火剤であり、非常に優れた性能と安さが売りであり、益々使用量が増加しています。
植物は、そのTBBAを水、土壌、空気中から吸収し、それら有機汚染物質を変換することが出来ます。植物における有機化合物の生体内変換は、環境修復の緑の肝臓の概念に従って、フェーズⅠ、Ⅱ、Ⅲとカテゴライズすることが出来ます。活性な水酸基を含むフェノール化合物においては、糖鎖修飾が重要であり、フェーズⅡ反応に分類されています。

糖鎖修飾を受けた代謝物質は、一般的に水溶性であり、容易に根から外界へと放出されます。糖鎖修飾を受けた代謝物質は、細胞壁にトラップされたり、細胞内の液胞内に閉じ込められたりもします。このようにして、汚染物質が植物内に蓄積および植物内で移行するのを防ぐことができ、植物に対する汚染物質の毒性作用を減らすことができます。

本研究においては、カボチャの苗において、TBBPAが糖鎖修飾を受け、根から水溶液として排出されることによって、植物内における蓄積が効果的に減少することが示されました。 しかしながら、根圏細菌がその糖鎖修飾された代謝物を脱糖鎖修飾することが示され、植物の根と根圏細菌の共生において、非常に複雑な取り込みと生体内変換のプロセスが存在することが分かりました。ここで見られる脱糖鎖修飾によって作られたTBBPAは、再び植物によって吸収され、植物やその他の土壌生物に副作用を及ぼす可能性があります。

Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale, Centre de Recherché des Cordeliers, Sorbonne Université, Université de Paris, Franceらのグループは、樹状細胞において、C-型レクチンがWnt/β-カテニン経路の活性化に必要であり、真菌表面においては、キチンではなく、多糖類 β-(1, 3)-グルカン、α-(1, 3)-グルカンがこの経路の活性化に関わっていると報告しています。
https://journals.asm.org/doi/10.1128/mBio.02824-21

アスペルギルス・フミガーツス (Aspergillus fumigatus)は、空中に遍在する真菌であります。通常は、健常者であれば、吸い込んでも排除されてしまうのですが、時により、過敏症、真菌感染による重度の喘息、アレルギー性気管支炎、変化した肺上皮細胞のコロニー形成、既存の胚病変におけるアスペルギルス腫らを引き起こす場合があります。

マクロファージ、樹状細胞、好中球らの自然免疫細胞が、A. fumigatusに対する抗真菌活性に関わっています。真菌が入ってくると、樹状細胞が持つ様々なパターン認識受容体（PRRs）が侵入してきた真菌を認識します。A. fumigatusを認識できる樹状細胞が、引き続いてCD4+ T-細胞をTh1、Th2、Th17、oxP3+ 制御性T-細胞らへと分化誘導します。これらの中で、Th2 や Th17 応答は、A. fumigatusの感染に対しては非保護的です。 Th1 が防御免疫応答の誘導に主要な役割を果たします。制御性T-細胞は、免疫抑制的であり慢性的かつ持続的な感染症を促進しますが、それらはまた炎症性の組織ダメージを押さえるために重要であります。つまり、Th1と制御性T-細胞のバランスがA. fumigatusに対する防御免疫反応にとって非常に重要であるということです。

最近の研究では、IL-10、TGF-β、レチノイン酸の産生といった各種の抗炎症性メカニズムを介した樹状細胞の寛容原生機能や制御性T-細胞反応の促進に、Wnt/β-カテニン経路が関わっていることが示されています。

A. fumigatus をモデルとすることで、次のようなことが分かりました。 真菌種が、WntリガンドWnt1およびWnt7aの分泌とともに、樹状細胞CのWnt/β-カテニン経路を活性化し、Wnt経路の阻害は、ほとんどの炎症性サイトカインの分泌に影響を与えることなく、樹状細胞の成熟を押さえ、抗炎症性サイトカインIL-10の選択的阻害をもたらしました。樹状細胞におけるWnt/β-カテニン経路の無効化は、他のCD4 + T細胞サブセットの分極を変えることなく、制御性T細胞の分極を抑制しました。

そしてまた、樹状細胞におけるC-型レクチンがβ-カテニン経路の誘導には必要であり、A. fumigatus表面の多糖類β-(1, 3)-グルカン、α-(1, 3)-グルカンが、キチンではなく、β-カテニン経路の活性化に関わっていました。

　where, CA=unstimulated, SC=stimulated with swollen conidia