インフルエンザウイルスについては、ヒトの咽頭から気管支に至る気道上皮細胞に発現しているα2-6Siaとインフルエンザウイルスが持つHA（hemaggulutinin）の結合が感染を引き起こすという事実は良く知られています。しかしながら、インフルエンザの重症化と糖鎖構造の関係については、良く知られていません。
下記のグループは、レクチンマイクロアレイを用いて、インフルエンザの重症化とHost Cellの糖鎖構造について、フェレットを用いて研究しています。
https://www.pnas.org/content/117/43/26926.long
インフルエンザウイルスに感染するとHost cellの糖鎖修飾が変化し、High mannose構造の修飾が昂進し、その変化が病態の重症化と相関しているという結果が得られています。興味深い現象です。免疫細胞には、High Mannose結合性のC-タイプレクチンが発現していることから、結果として自己組織に炎症が起こるという可能性が疑われます。
新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）のS-タンパク質の配列において、そのS1ドメインとS2ドメインの境界部に「PRRA」という他のコロナウイルスには見られない配列が挿入されているという事実は良く知られています。また、この配列が存在することで、ヒトへの感染能力が増加していることもたびたび指摘されています。
この配列周辺に（661～685）、ブドウ球菌のエンテロトキシンという毒素に似た配列が存在することについて考察している論文があります。
https://www.pnas.org/content/117/41/25254.long
この細菌毒素様配列にT細胞受容体（TCR)が結合することで、毒素性のショック症状が誘発されることが重症化に関与しているのでは？と述べています。この推論は、分子動力学的なタンパク質の構造解析から行われたものであり、実際の検証が行われることを期待します。
SEBはブドウ球菌エンテロトキシンを表し、SARS-CoV-2の661～685の配列と似た構造になっていることが分かります。
米国、カナダ、イタリア、スペイン、ドイツ、フランス、オーストラリア、日本、韓国、マレーシア、タイにおける新型コロナウイルス（COVID‐19）の発生状況に関するデータを用い、COVID-19の発生率に関して、気温やBCGワクチンの接種の影響を解析した結果が報告されています。
https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0240710
気温の影響について（平均気温モデル）：
‐21℃～5.5℃の気温をリファレンスとし、
6℃～10.5℃の領域では、発生率比＝1.18（95%CI: 0.87 – 1.59)
11℃～18.5℃の領域では、発生率比＝0.97（95%CI 0.65 – 1.45）
19℃～36.5℃の領域では、発生率比＝0.87（95％CI: 0.47 – 1.62）
BCGワクチン接種について：
BCGワクチンの接種を受けている場合、発生率比＝0.37（95%CI: 0.17 -0.79）
結論としては、6℃～10.5℃の平均気温では、若干発生率が増加する傾向があるものの、平均気温が上昇したとしても発生率に関してはほとんど変化は見られない。BCGワクチンの接種に関しては、明らかに発生率の抑制に効果がある、としています。
新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）に感染したCOVID-19患者に対し、（Architect and iFlash）のIgG抗体検査で軽症者と重症者の血清中のIgGを測定したところ、重症者からはすべてIgGが検出され、軽症者の場合は、IgGが検出されない場合もあったとのことです。しかしながら、中和抗体を検査する方法を用いたところ、IgGが検出されなかった軽症者からも中和抗体が検出されたとのことです。つまり、COVID-19の抗体検査でどの方法を採用するか、という問題は非常に大切だということです。
IgGが立ち上がるのは、重症者の場合は、症状が出てから平均11日目（7日~20日のレンジ）、一方軽症者の場合は平均22日目（14日~79日のレンジ）となり、産生されるIgGの総量は重症者の方が軽症者よりも多くなっています。
https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0241104
新型コロナウイルス（COVID-19）において、年齢が上がるほど重症化しやすいという事実は良く知られています。この現象は、covid-19に特有のものではなく、過去に起こったSARSやMARSでも同様な傾向を示しています。
下記には、7か国の最新のCOVID-19致死率を年齢毎にまとめた結果が報告されています。
https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0241031
年寄りは危ない、上図は見事にこのことを証明しています。しかし、何故年齢が上がるに従って致死率が上昇するのか？この原因については、まだまだ明確にメカニズムが分かっているとは言えません。
しかし、一般論的に、年齢が上がると、(1)樹状細胞や肺胞マクロファージが減少する、(2)ウイルス由来のRNA受容体であり自然免疫を活性化するTLR7やMDA5の発現量が低下する、(3)逆に好中球や単球マクロファージらは増加傾向にあるものの、その食作用らの免疫機能は年齢と共に減少する傾向にある、ということは言えます。つまり、自然免疫と獲得免疫のアンバランスが重症化を招いているというのが無茶苦茶大まかな描像のようです。
新型コロナウイルス（COVID-19）の感染リスクについて、ABO血液型の影響を7,503case、296,216controlを使って調査した結果が、University of Bolognaらのグループから報告されています。
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7500631/
A型：OR=1.23（95%CI: 1.09-1.4）
B型：OR=1,05（95%CI: 0.96-1.15）
AB型：OR=1.09（95%CI: 0.94-1.26）
O型：OR=0.77（95%CI: 0.67-0.88）
とのことです。
一方、Sakarya Universityのグループは、Rh+の血液型が新型コロナウイルスでより重症化する割合が高そうだと報告しています。
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32965363/
CRISPR/Cas9が2020年のノーベル化学賞に輝いたのは一週間ほど前のことです。
この手法の派生技術を新型コロナウイルスの検査に使った論文が幾つか見受けられます。下記の論文は、CRISPR/Cas12aを用いた検出について、Mn2+を用いて更に13倍高感度化できたと報告しています。
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7536916/#advs2020-bib-0005
手法論を簡単に書き出しますと、下記のようになります。
この蛍光は、検出器でももちろん読み取りますが、目でも確認できるという訳です。
この系にMn2+を加えると13倍高感度化したということです。
Harvard Medical Schoolらのグループは、液性免疫応答（抗体を中心とした免疫反応）にはどうして永続性がないのか？について報告しています。
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32877699/
生体に侵入するウイルスなどの外来性の異物の排除には自然免疫に加えて、抗体を中心とする適応免疫が活躍します。感染の初期には低親和性のIgG抗体が産生されますが，時間の経過とともに産生されるIgG抗体は成熟し抗原に対する親和性が上昇していきます。これは，胚中心（Germinal center：免疫応答の際に脾臓やリンパ節などの免疫組織に形成される微小な構造）において高親和性の抗体を産生するB細胞が分化するからです。感染の初期には抗原に特異的なB細胞がプラズマ細胞へとすみやかに分化し低親和性の抗体を産生しますが、一部のB細胞は転写因子Bcl6を発現し（Bcl-6 Tfh細胞）、胚中心を形成します。
実は、COVID-19においては、この杯中心の形成が抑制されていることが表題の原因のようです。何故、胚中心の形成が抑制されるのか？について、詳細なメカニズムは分かっていませんが、TNF-αのようなサイトカインが過剰に産生されるとBcl6-Tfh細胞の分化が抑制され、胚中心も結果として形成されないとのことです。
この現象は、COVID-19のみでなく、Ebora, Marburg disease, H5N1 influenzaでも起こるようです。
糖鎖は細胞の顔と言われるように、細胞の状態で大きく糖鎖が変化します。癌化でも特異的な糖鎖構造変化が起こることが知られており、糖鎖を創薬ターゲットとして様々な診断薬や治療薬の開発が行われています。癌化で発生する糖鎖構造の変化は、癌の種類によってもことなるのですが、共通する特徴としては、下記があります。
(1) N-型糖鎖の多分岐化
(2) O-型糖鎖の刈込
(3) 末端シアル酸修飾の増加
https://jitc.bmj.com/content/8/2/e001222.long
しかし、これらに加えて、癌化すると糖鎖修飾量自体が増加したり、ハイマンノース構造も増加するという特徴もあるようです。
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32143591/
上記引用論文を踏まえて、糖鎖創薬のストーリーを以下のようにまとめてみます。
Chulalongkorn Univ.のグループは、タイにおける新型コロナウイルス（COVID-19）における患者のIgG応答について、次のように報告しています。
この研究は、2020年3月10日から5月31日までに解析された384名の患者のデータに基づいています。
https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0240502
血清中のIgGは、感染後2週間を過ぎると立ち上がってくる。
感染が軽症の患者では、感染後2週間たっても20％の患者からはIgGが検出されなかった。
軽症、中症、重症と症状が重くなるにしたがってIgGの発現量が増加する。
男性の方が女性よりもIgGの発現が高くなっている。
他所からの報告と傾向は相関していますね。
